Inibitori di mTOR e Metformina: un nuovo approccio nella gestione molecolare della resistenza a Lapatinib nel tumore mammario
La piccola molecola Lapatinib ( Tykerb ), inibitore tirosin chinasico di HER2, è stata approvata nel trattamento di pazienti con carcinoma della mammella HER2-positivo in progressione nonostante Trastuzumab ( Herceptin ).
Sfortunatamente, l’efficacia di questo inibitore della tirosin-chinasi per HER2 è limitata dalla resistenza sia primaria sia acquisita, con la seconda che si verifica entro 12 mesi dall’inizio della terapia.
Uno dei fattori chiave che limitano la comprensione dei meccanismi coinvolti nella resistenza a Lapatinib è la mancanza di modelli pre-clinici pubblicati.
Ricercatori del Catalan Institute of Oncology di Girona in Spagna, hanno compiuto una revisione dei modelli refrattari a Lapatinib recentemente sviluppati in laboratorio e dei pathway di sopravvivenza scoperti.
Dal momento che l’iperattivazione dell’asse PI3K/mTOR/p70S6K1 utilizzabile come bersaglio farmacologico sembra giocare un ruolo chiave nell’insorgenza della resistenza a Lapatinib, i dati pre-clinici, che mostrano un aumento degli effetti antitumorali con la combinazione di Lapatinib con gli inibitori di mTOR ( es. analoghi della Rapamicina e NVP-BEZ235 ), sottolineano l’importanza di lavori traslazionali per identificare regimi clinicamente utili in grado di ritardare o trattare la resistenza a Lapatinib.
La capacità inattesa della Metformina ( MetBay ), un farmaco per il trattamento del diabete di tipo II, di inattivare mTOR e diminuire l’attività di p70S6K1 sottolinea ulteriormente che questa biguanide, in genere considerata non tossica e decisamente poco costosa, potrebbe essere presa in considerazione per nuovi protocolli di combinazione basati su Lapatinib nei pazienti con tumore al seno che iperesprime HER2. ( Xagena2009 )
Vázquez-Martín A et al, Clin Transl Oncol 2009;11:455-459
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