Venetoclax in sinergia con Gilteritinib nella leucemia mieloide acuta ad alto rischio FLT3 wild-type sopprimendo MCL-1


L'inibizione di BCL-2 si è dimostrata efficace nella leucemia mieloide acuta ( AML ) in combinazione con agenti ipometilanti o Citarabina a basso dosaggio. Tuttavia, la resistenza e la ricaduta rappresentano importanti sfide cliniche.

Pertanto, vi è un'esigenza insoddisfatta di superare la resistenza alle attuali strategie basate su Venetoclax ( Venclyxto ).
È stato eseguito uno screening farmacologico ad alto rendimento per identificare partner di combinazione efficaci per Venetoclax nella leucemia mieloide acuta.

Complessivamente, 64 farmaci antileucemici sono stati sottoposti a screening in 31 campioni primari di leucemia mieloide acuta ad alto rischio con o senza Venetoclax. Gilteritinib ( Xospata ) ha mostrato la massima sinergia con Venetoclax nella leucemia mieloide acuta FLT3 wild-type.

La combinazione di Gilteritinib e Venetoclax ha aumentato l'apoptosi, ridotto la vitalità ed è risultata attiva nelle linee cellulari resistenti a Venetoclax - Azacitidina e nei campioni primari dei pazienti.

La proteomica ha rivelato un aumento della segnalazione di FLT3 wild-type in campioni con bassa risposta in vitro alla combinazione Venetoclax - Azacitidina attualmente utilizzata.
Meccanicisticamente, Venetoclax associato a Gilteritinib ha ridotto la fosforilazione di ERK e GSK3B tramite l'inibizione combinata di AXL e FLT3 con successiva soppressione della proteina antiapoptotica MCL-1.

La downregulation di MCL-1 è risultata associata a un aumento della fosforilazione di MCL-1 della serina 159, a una diminuzione della fosforilazione della treonina 161 e alla degradazione del proteasoma.

Gilteritinib e Venetoclax erano attivi in ​​un modello di xenotrapianto derivato da pazienti con leucemia mieloide acuta FLT3 wild-type con mutazione TP53 e carico leucemico ridotto in 4 pazienti con leucemia mieloide acuta FLT3 wild-type che ricevevano Venetoclax-Gilteritinib off-label dopo aver sviluppato una malattia refrattaria sotto Venetoclax-Azacitidina.

In sintesi, i risultati suggeriscono che l'inibizione combinata di FLT3/AXL potenzia la risposta a Venetoclax nella leucemia mieloide acuta FLT3 wild-type inducendo la degradazione di MCL-1.
Pertanto, la combinazione Venetoclax-Gilteritinib merita di essere testata come regime potenzialmente attivo nei pazienti con leucemia mieloide acuta FLT3 wild-type ad alto rischio. ( Xagena2022 )

Janssen M et al, Blood 2022; 140: 2594-2610

Emo2022 Onco2022 Farma2022



Indietro

Altri articoli

Uno studio di fase 3 in aperto, multicentrico, randomizzato ha dimostrato che il mantenimento con Sorafenib ( Nexavar ) dopo...


I pazienti con leucemia mieloide acuta ( AML ) positivi per le mutazioni di duplicazione tandem interna ( ITD )...


L'applicabilità della duplicazione interna in tandem FLT3 ( FLT3-ITD ) per la valutazione della malattia residua misurabile ( MRD )...


Lo studio registrativo RATIFY ha dimostrato che la Midostaurina ( Rydapt ) 50 mg due volte al giorno associata alla...


Lo studio di fase 3 ADMIRAL ha mostrato una sopravvivenza globale superiore nei pazienti con leucemia mieloide acuta ( AML...


L'inibitore della tirosina chinasi 3 correlato a FMS ( FLT3 ) Gilteritinib ( Xospata ) è la terapia standard per...


Lo studio di fase 3 ADMIRAL ( Study of ASP2215 Versus Salvage Chemotherapy in Patients With Relapsed or Refractory Acute...


I risultati del trattamento per i pazienti con leucemia mieloide acuta ( AML ) mutata per la tirosina chinasi 3...


La terapia di mantenimento continuata e post-trapianto con Gilteritinib ( Xospata ) è stata associata a una remissione prolungata, ha...