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Venetoclax in sinergia con Gilteritinib nella leucemia mieloide acuta ad alto rischio FLT3 wild-type sopprimendo MCL-1

L'inibizione di BCL-2 si è dimostrata efficace nella leucemia mieloide acuta ( AML ) in combinazione con agenti ipometilanti o Citarabina a basso dosaggio. Tuttavia, la resistenza e la ricaduta rappresentano importanti sfide cliniche.

Pertanto, vi è un'esigenza insoddisfatta di superare la resistenza alle attuali strategie basate su Venetoclax ( Venclyxto ).
È stato eseguito uno screening farmacologico ad alto rendimento per identificare partner di combinazione efficaci per Venetoclax nella leucemia mieloide acuta.

Complessivamente, 64 farmaci antileucemici sono stati sottoposti a screening in 31 campioni primari di leucemia mieloide acuta ad alto rischio con o senza Venetoclax. Gilteritinib ( Xospata ) ha mostrato la massima sinergia con Venetoclax nella leucemia mieloide acuta FLT3 wild-type.

La combinazione di Gilteritinib e Venetoclax ha aumentato l'apoptosi, ridotto la vitalità ed è risultata attiva nelle linee cellulari resistenti a Venetoclax - Azacitidina e nei campioni primari dei pazienti.

La proteomica ha rivelato un aumento della segnalazione di FLT3 wild-type in campioni con bassa risposta in vitro alla combinazione Venetoclax - Azacitidina attualmente utilizzata.
Meccanicisticamente, Venetoclax associato a Gilteritinib ha ridotto la fosforilazione di ERK e GSK3B tramite l'inibizione combinata di AXL e FLT3 con successiva soppressione della proteina antiapoptotica MCL-1.

La downregulation di MCL-1 è risultata associata a un aumento della fosforilazione di MCL-1 della serina 159, a una diminuzione della fosforilazione della treonina 161 e alla degradazione del proteasoma.

Gilteritinib e Venetoclax erano attivi in ​​un modello di xenotrapianto derivato da pazienti con leucemia mieloide acuta FLT3 wild-type con mutazione TP53 e carico leucemico ridotto in 4 pazienti con leucemia mieloide acuta FLT3 wild-type che ricevevano Venetoclax-Gilteritinib off-label dopo aver sviluppato una malattia refrattaria sotto Venetoclax-Azacitidina.

In sintesi, i risultati suggeriscono che l'inibizione combinata di FLT3/AXL potenzia la risposta a Venetoclax nella leucemia mieloide acuta FLT3 wild-type inducendo la degradazione di MCL-1.
Pertanto, la combinazione Venetoclax-Gilteritinib merita di essere testata come regime potenzialmente attivo nei pazienti con leucemia mieloide acuta FLT3 wild-type ad alto rischio. ( Xagena2022 )

Janssen M et al, Blood 2022; 140: 2594-2610

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