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Risposta immunitaria dopo xenotrapianto di rene da maiale a uomo: studio di fenotipizzazione multimodale

Le incompatibilità immunologiche tra specie diverse hanno ostacolato gli xenotrapianti da maiale a uomo, ma l’ingegneria del genoma suino ha recentemente consentito i primi esperimenti di successo.

Tuttavia, si sa poco sulla risposta immunitaria dopo il trapianto di reni di maiale in riceventi umani.
Si è cercato di caratterizzare con precisione le prime risposte immunitarie allo xenotrapianto utilizzando un approccio multimodale di fenotipizzazione profonda.

È stata effettuata una fenotipizzazione completa di due xenotrapianti di rene di maiale trapiantati in esseri umani deceduti.
È stata utilizzata una strategia multimodale che combina valutazione morfologica, immunofenotipizzazione ( IgM, IgG, C4d, CD68, CD15, NKp46, CD3, CD20 e fattore di von Willebrand ), profilazione dell'espressione genica e profilazione spaziale digitale dell'intero trascrittoma e deconvoluzione cellulare.

Come controlli sono stati utilizzati xenotrapianti prima dell'impianto, autotrapianti di rene di maiale wild-type e reni di maiale wild-type non-trapiantati con e senza ischemia-riperfusione.

I dati raccolti dagli xenotrapianti hanno suggerito segni precoci di rigetto mediato da anticorpi, caratterizzato da infiammazione microvascolare con depositi immunitari, attivazione delle cellule endoteliali e crossmatch xenoreattivi positivi.

L'infiammazione capillare è stata composta principalmente da cellule immunitarie innate intravascolari CD68+ e CD15+, nonché da cellule NKp46+.

Entrambi gli xenotrapianti hanno mostrato una maggiore espressione di geni biologicamente correlati a una risposta umorale, inclusa l'attivazione di monociti e macrofagi, il carico di cellule natural killer ( NK ), l'attivazione endoteliale, l'attivazione del complemento e lo sviluppo delle cellule T.

La profilazione spaziale digitale dell'intero trascrittoma ha mostrato che il danno mediato dagli anticorpi era localizzato principalmente nei glomeruli degli xenotrapianti, con un significativo arricchimento delle trascrizioni associate a monociti, macrofagi, neutrofili e cellule natural killer. Questo fenotipo non è stato osservato negli autotrapianti di rene di maiale di controllo o nei modelli di ischemia-riperfusione.

Nonostante gli esiti favorevoli a breve termine e l’assenza di lesioni iperacute, i risultati hanno indicato che potrebbe verificarsi un rigetto mediato da anticorpi negli xenotrapianti di rene da maiale a uomo.
I risultati hanno indicato obiettivi terapeutici specifici verso il braccio umorale del rigetto per migliorare i risultati dello xenotrapianto. ( Xagena2023 )

Loupy A et al, Lancet 2023; 402: 1158-1169

Med2023