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Variante della ialuronano-sintetasi 3 e cardiomiopatia correlata alle antracicline

La forte associazione dose-dipendente tra antracicline e cardiomiopatia è ulteriormente esacerbata dalla co-presenza di fattori di rischio cardiovascolare ( diabete mellito e ipertensione ).
E’ necessario comprendere la patogenesi sottostante per poter sviluppare interventi mirati.

Utilizzando un disegno a due fasi, è stata valutata la suscettibilità dell’ospite a cardiomiopatia correlata ad antraciclina utilizzando un array cardiovascolare ITMAT/Broad CARe a polimorfismi a singolo nucleotide ( SNP ) per ottenere il profilo di SNPs in 2100 geni considerati rilevanti per la malattia cardiovascolare de novo.

Utilizzando un disegno appaiato caso-controllo ( 93 casi, 194 controlli ), è stato identificato un SNP comune, rs2232228, nel gene della ialuronano-sintetasi 3 ( HAS3 ) che modifica il rischio di cardiomiopatia dose dipendente da antraciclina [ P=5.3 × 10(-7) ].

Tra gli individui con genotipo rs2232228 GG, la cardiomiopatia è risultata poco frequente e non-correlata alla dose.

Tuttavia, negli individui esposti ad alto dosaggio ( inferiore a 250 mg/m2 ) di antraciclina, il genotipo rs2232228 AA ha conferito un aumento di 8.9 volte ( P=0.003 ) nel rischio di cardiomiopatia rispetto al genotipo GG.

Questa interazione gene-ambiente è stata replicata con successo in un gruppo indipendente di 76 pazienti con cardiomiopatia associata alle antracicline.

I relativi livelli di mRNA di HAS3 misurati in cuori sani hanno mostrato la tendenza ad essere più bassi tra individui con genotipo AA rispetto a quelli con genotipo GA ( P=0.09 ).

In conclusione, l’Acido ialuronico ( HA ) prodotto da HAS3 è un componente ubiquitario della matrice extracellulare e gioca un ruolo attivo nel rimodellamento tissutale.
Inoltre, è noto che l’Acido ialuronico riduce il danno cardiaco indotto dalle specie reattive all’ossigeno ( ROS ).
L’elevato rischio di cardiomiopatia associato a genotipo AA potrebbe essere dovuto a inadeguato rimodellamento e/o inadeguata protezione del cuore dal danno mediato da ROS con alta esposizione ad antracicline. ( Xagena2014 )

Wang X et al, J Clin Oncol 2014; 32: 647-653

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