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Menopausa: terapia ormonale senza progestinico a base di Bazedoxifene ed Estrogeni naturali coniugati

L’associazione Bazedoxifene ed Estrogeni naturali coniugati equini ( Duavive ) ( 20 mg BZA / 0.45 mg CE ) trova indicazione nel trattamento dei sintomi della menopausa come vampate, sudorazione notturna e atrofia vulvo-vaginale.

Duavive è una terapia ormonale sostitutiva senza progestinico associata a modulatore selettivo del recettore degli estrogeni.
Duavive è il capostipite di una classe di farmaci, la TSEC ( Tissue Selective Estrogen Complex o Complesso Estrogenico Tessuto-Selettivo ).

Il farmaco è disponibile sotto forma di compresse a rilascio modificato ( contenenti 0.45 mg di Estrogeni coniugati e 20 mg di Bazedoxifene ), che liberano Bazedoxifene immediatamente e gli Estrogeni coniugati in un periodo prolungato.
La dose raccomandata di Duavive è una compressa una volta al giorno.

Gli Estrogeni coniugati agiscono come terapia ormonale sostitutiva, rimpiazzando gli Estrogeni che non vengono più prodotti dall’organismo della donna dalla menopausa in poi e riducendo i sintomi causati dalla mancanza di questi ormoni.
Se utilizzati da soli, gli Estrogeni, possono causare iperplasia dell’endometrio, che può essere precursore di carcinoma endometriale.
In Duavive, gli Estrogeni sono associati a Bazedoxifene, modulatore selettivo del recettore degli estrogeni ( SERM ), che ha mostrato un effetto anti-estrogenico sull’endometrio.

Bazedoxifene è un modulatore selettivo del recettore degli estrogeni che, a seconda dei tessuti nei quali tali recettori sono espressi, può o agire da antagonista dei recettori ( effetto inibente ), come nel tessuto mammario ed endometriale, o agire da agonista su altri tessuti, con un effetto stimolante sui recettori.

Grazie all’associazione senza progestinico, il trattamento consente di mantenere i benefici della terapia tradizionale con Estrogeni, mentre antagonizza gli effetti di stimolazione sull’endometrio e ghiandola mammaria associati ai progestinici.

La combinazione Bazedoxifene ed estrogeni coniugati può essere utilizzata dalle donne in postmenopausa non-isterectomizzate per le quali il trattamento con terapia contenente progestinici non è appropriato.

Duavive non deve essere utilizzato nelle pazienti che hanno avuto problemi di tromboembolismo venoso, embolia polmonare e trombosi della vena retinica o nelle pazienti che sono ad accresciuto rischio di sviluppare tali condizioni.
Non deve inoltre essere utilizzato nelle donne che hanno avuto un ictus o un infarto del miocardio.
Non deve essere impiegato nelle pazienti che sono affette o hanno probabilità di sviluppare o hanno avuto un tumore alla mammella o altri tumori di cui è nota la componente estrogeno-dipendente.

In studi clinici randomizzati ( Selective estrogens Menopause and Response to Therapy SMART trials ), la combinazione Bazedoxifene ed Estrogeni naturali coniugati ha dimostrato efficacia nel ridurre i sintomi postmenopausali, con un promettente profilo di sicurezza e tollerabilità.

Sono stati osservati, inoltre, miglioramenti per quanto riguarda il sonno e, più in generale, gli aspetti connessi alla qualità di vita.

Inoltre, rispetto alla terapia tradizionale estro-progestinica, la combinazione Bazedoxifene ed Estrogeni naturali coniugati ha dimostrato, nei confronti del placebo e del farmaco di confronto ( Estrogeni coniugati 0.45 mg / Medrossiprogesterone acetato ): amenorrea uguale al placebo e migliore rispetto al farmaco di confronto; riduzione nel dolore e tensione mammaria rispetto al farmaco di confronto e simile al placebo; dopo 1 anno di trattamento, la densità mammaria si è dimostrata simile a quella osservata con placebo e inferiore rispetto al farmaco di confronto.

La riduzione degli Estrogeni endogeni nelle donne in postmenopausa è associata alla comparsa di diversi sintomi. I più comuni sono: sintomi vasomotori; disturbi del sonno e dell’umore; atrofia vulvo-vaginale e alterazioni dell’attività sessuale; riduzione del tessuto osseo.

La Terapia Ormonale Sostitutiva ( TOS ) con Estrogeni e Progestinici viene da tempo utilizzata per migliorare i sintomi della menopausa.
Tuttavia, vi sono ancora preoccupazioni per quanto riguarda il profilo di sicurezza e di tollerabilità delle terapie contenenti progestinici. Da qui la necessità di studiare nuove associazioni terapeutiche.

I benefici della Terapia Ormonale Sostitutiva a breve termine consistono nella riduzione dei sintomi climaterici con conseguente miglioramento della qualità di vita e a medio-lungo termine nella prevenzione di alcune malattie che nel sesso femminile aumentano dopo la menopausa, in particolare osteoporosi, malattie cardiovascolari e degenerative.

La menopausa è l’assenza permanente delle mestruazioni legata alla mancata produzione di ormoni da parte delle ovaie. Viene dichiarata dopo 12 mesi consecutivi dall’ultima mestruazione non-imputabili a nessun’altra evidente causa patologica o fisiologica.
La menopausa può essere naturale, o fisiologica, e artificiale, indotta da qualsiasi evento che porta a distruzione il tessuto ovarico ( interventi chirurgici, chemioterapia, malattie endocrine ).
La menopausa fisiologica si presenta intorno ai 50 anni con un intervallo di normalità tra i 45 e i 57 anni.
Nei Paesi occidentali la menopausa arriva in media attorno ai 51 anni.
Fattori ereditari, etnici, comportamentali, pubertà tardiva, gravidanze e lunghezza del ciclo mestruale possono influenzare l’esordio della menopausa che può distinguersi in: precoce quando inizia prima dei 40 anni, prematura se inizia prima dei 45 anni e tardiva dopo i 53 anni.

Esistono rilevanti differenze individuali nell’esordio e nella durata delle fasi che caratterizzano la menopausa: il ciclo può cessare improvvisamente o modificarsi in modo graduale, anche nel corso degli anni.

Peri-menopausa. I primi segni dell’approssimarsi della menopausa si manifestano spesso anni prima dell’ultima mestruazione. Questa fase di transizione viene definita peri-menopausa. Può durare sei o più anni e termina un anno dopo l’ultima mestruazione. I cambiamenti e i disturbi perimenopausali sono legati alla variazione dei livelli ormonali. Durante la peri-menopausa, i livelli di estrogeno continuano a diminuire, ma in modo non prevedibile. Temporaneamente possono persino essere più elevati rispetto agli anni precedenti. Le alterazioni del ciclo mestruale, le vampate di calore, la secchezza vaginale, i disturbi del sonno e gli sbalzi d’umore sono manifestazioni tipiche e frequenti della peri-menopausa. Durante questa fase la donna ha ancora la possibilità di restare incinta, anche se la fertilità è complessivamente estremamente ridotta.

Pre-menopausa. Rappresenta la fase della peri-menopausa che copre i due anni che precedono la menopausa, in questa fase i livelli di estrogeni calano in modo progressivo fino ad arrivare all’assenza di ovulazione.

Post-menopausa. La post-menopausa è il periodo che inizia a partire dall’ultima mestruazione, con ulteriore calo di estrogeni. Nonostante l’aspettativa di vita sia aumentata, l’età in cui sopraggiunge la menopausa naturale non è cambiata significativamente negli ultimi secoli. Oggi una donna trascorre circa 30 anni, ovvero quasi un terzo della sua vita, in postmenopausa.

La menopausa è associata a una sintomatologia che può variare nel tempo di frequenza, intensità e natura. I sintomi a breve termine, se non trattati, possono tuttavia avere delle conseguenze a lungo termine e di valenza patologica, come ad esempio l’osteoporosi.
A seconda dell’epoca di comparsa i sintomi vengono classificati in: acuti, quando compaiono i primi mesi dopo la menopausa ( vampate di calore, insonnia, variazioni del peso corporeo ); intermedi, che si manifestano entro i primi 2-3 anni ( disturbi urogenitali, invecchiamento della pelle ); cronici o tardivi, che si manifestano anche a molti anni di distanza.
La frequenza e la gravità della sintomatologia sono molto variabili e soggettive.
I I sintomi più frequenti sono:

Alterazioni del ciclo. Con l’approssimarsi della peri-menopausa si possono verificare alterazioni del ciclo in termini di frequenza e intensità delle mestruazioni. Soltanto poche donne riferiscono la brusca interruzione delle mestruazioni da un giorno all’altro. La maggior parte di esse riferisce irregolarità del ciclo mestruale, dovuta alla produzione irregolare di ormoni nelle ovaie. Per lo più i cicli diventano più brevi, quindi le mestruazioni compaiono più spesso rispetto ai consueti 28 giorni. Tuttavia le mestruazioni possono essere più brevi o più lunghe, più o meno intense del solito. Con il passare del tempo, le mestruazioni vengono spesso a mancare, ossia scompaiono per determinati periodi, per poi riprendere regolarmente. Per la maggior parte delle donne in stato perimenopausale, le variazioni del ciclo sono naturali e non sempre richiedono un trattamento. Non tutte le alterazioni del ciclo mestruale nelle donne sono però riconducibili all’approssimarsi della menopausa.

Vampate di calore. Si tratta di ondate di calore improvvise, transitorie e fortemente soggettive dovute a vasodilatazione cutanea del volto e del torace, seguite da intensa sudorazione e senso di freddo. Le vampate di calore notturne possono interferire con il sonno, anche se non sono intense al punto da risvegliare la donna. I disturbi del sonno possono causare stanchezza e affaticamento, che a loro volta possono essere motivo di irritabilità ( umore depresso, irascibilità, permalosità ). E' necessario escludere altre eventuali cause per le vampate di calore, soprattutto se la menopausa non sembra essere la causa probabile o se sono presenti anche altri sintomi atipici della menopausa. Nella maggior parte delle donne le vampate di calore durano da 3 a 5 anni. Alcune donne non hanno mai vampate di calore o le hanno soltanto per pochi mesi, mentre altre ne soffrono per anni.

Cambiamenti del tono dell’umore. Le donne che in menopausa vivono stati d’animo depressivi hanno spesso sofferto di variazioni d’umore di tipo depressivo anche in passato, ad esempio nel quadro della sindrome premestruale. Se il cambiamento dello stile di vita e le proprie risorse non bastano a influire positivamente sui disturbi di natura psichica, può essere utile un trattamento farmacologico con terapia sostitutiva.

Disturbi del sistema urogenitale e della sfera sessuale. Secchezza vaginale legata alla riduzione dello spessore dei tessuti di rivestimento della vagina e a una ridotta funzionalità delle ghiandole vaginali che rendono meno elastici i tessuti e più difficoltosi e dolorosi i rapporti; incontinenza urinaria e urgenza della minzione per indebolimento dei muscoli pelvici; riduzione del desiderio.

Aumento di peso. Molte donne aumentano di peso dopo i quaranta o cinquant’anni. L’aumento di peso è associato all’invecchiamento, allo stile di vita e ai cambiamenti ormonali della menopausa, ovvero al calo di estrogeni, che comporta diminuzione della massa muscolare e riduce il metabolismo basale e il fabbisogno calorico. La massa adiposa aumenta soprattutto a livello addominale e questo comporta, oltre a un problema di natura estetica, anche un aumento del rischio di malattie cardiovascolari e di sindrome metabolica.

Alterazioni dello scheletro. L'osteoporosi è dovuta a diminuzione di massa ossea indotta dal deficit estrogenico peculiare della menopausa. Il 40% delle donne dopo la menopausa subisce una frattura.

Disturbi del sonno. Colpiscono tra il 40% e il 60% delle donne. L’insonnia è un sintomo correlato al calo degli estrogeni che regolano il ritmo sonno-veglia.

Alterazioni della cute. L’invecchiamento della pelle è legato alla riduzione del collagene, dovuta alla carenza di estrogeni, e dell’elasticità, mentre aumentano le rughe, le alterazioni della pigmentazione e la secchezza. Il fumo e i raggi solari aumentano tale effetto e dovrebbero pertanto essere evitati. ( Xagena2017 )

Fonte: MSD, 2017

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