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Determinanti genetici dei livelli plasmatici di Dabigatran e relazione con il sanguinamento

Il trattamento non-monitorato a dosi fisse con Dabigatran etexilato ( Pradaxa ) è efficace e ha un profilo di sicurezza favorevole nella prevenzione dell'ictus nei pazienti con fibrillazione atriale, rispetto a Warfarin ( Coumadin ).

Si è ipotizzato che le varianti genetiche possano contribuire alla variabilità interindividuale nelle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo di Dabigatran etexilato e influenzare la sicurezza e l'efficacia di Dabigatran.

È stato condotto con successo uno studio di associazione genome-wide in 2.944 partecipanti allo studio RE-LY ( Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy ).

Il polimorfismo a singolo nucleotide rs2244613 di CES1 è stato associato con concentrazioni a valle, e il polimorfismo a singolo nucleotide rs4148738 di ABCB1 e il polimorfismo a singolo nucleotide rs8192935 di CES1 sono stati associati a concentrazioni di picco di significatività genome-wide ( P minore di 9 x 10-8 ) con un effetto gene-dose.

Ogni allele minore del polimorfismo a singolo nucleotide rs2244613 di CES1 è stato associato con minori concentrazioni a valle ( riduzione del 15% per allele; P=1.2 x 10-8 ) e minore rischio di qualsiasi sanguinamento ( odds ratio, OR=0.67; P=7 x 10-5 ) nei partecipanti trattati con Dabigatran, con un coerente ma non significativo minore rischio di sanguinamento maggiore ( OR=0.66 ).

L'interazione tra il trattamento ( Warfarin rispetto a Dabigatran ) e lo stato di portatore è risultata statisticamente significativa ( P=0.002 ), con i portatori che hanno dimostrato di avere meno sanguinamento con Dabigatran rispetto a Warfarin ( hazard ratio, HR=0.59; P=5.2 x 10-5 ) in contrasto con la mancanza di differenze tra i non-portatori ( HR=0.96; P=0.65 ).

Non c'è stata alcuna associazione con eventi ischemici, e né rs4148738 né rs8192935 sono stati associati a sanguinamento o a eventi ischemici.

In conclusione, l'analisi di associazione genome-wide ha evidenziato che il trasporto dell’allele minore di CES1 rs2244613 si è verificato nel 32.8% dei pazienti nello studio RE-LY ed è stato associato a una minore esposizione al metabolita attivo di Dabigatran.
La presenza del polimorfismo è stata associata ad un minor rischio di sanguinamento. ( Xagena2013 )

Paré G et al, Circulation 2013; 127: 1404-1412

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