Efficacia e sicurezza di Trametinib in monoterapia o in combinazione con Dabrafenib nel glioma pediatrico a basso grado con mutazione BRAF V600
Le mutazioni BRAF V600 si verificano in molti tumori infantili, incluso circa il 20% dei gliomi di basso grado ( LGG ).
E' stato descritto uno studio di fase I/II che ha determinato il dosaggio pediatrico e la farmacocinetica di Trametinib ( Mekinist ) con o senza Dabrafenib ( Tafinlar ), nonché l'efficacia e la sicurezza in una coorte specifica per malattia con gliomi di basso grado BRAF V600-mutanti.
È stato condotto uno studio di fase I/II in quattro parti in pazienti di età inferiore a 18 anni con neoplasie recidivanti / refrattarie: determinazione della dose di Trametinib in monoterapia ( parte A ) ed espansione specifica per la malattia ( parte B ), e determinazione della dose di Dabrafenib + Trametinib ( parte C ) ed espansione specifica per la malattia ( parte D ).
L'obiettivo primario valutato in tutti i pazienti nelle parti A e C era determinare il dosaggio pediatrico sulla base della farmacocinetica allo stato stazionario.
L'efficacia e la sicurezza specifiche della malattia ( attraverso le parti A-D ) erano obiettivi secondari.
Complessivamente, 139 pazienti hanno ricevuto Trametinib ( n=91 ) o Dabrafenib + Trametinib ( n=48 ).
Le tossicità dose-limitanti di Trametinib in più di 1 paziente ( parte A ) includevano infiammazione della mucosa ( n=3) e iponatriemia ( n=2 ). Non ci sono state tossicità dose-limitanti con la terapia di combinazione ( parte C ).
La dose raccomandata di fase II di Trametinib, con o senza Dabrafenib, è stata pari a 0.032 mg/kg una volta al giorno per i pazienti di età inferiore a 6 anni e di 0.025 mg/kg una volta al giorno per i pazienti di età maggiore o uguale a 6 anni; il dosaggio di Dabrafenib nella combinazione è stato quello precedentemente identificato per la monoterapia.
In 49 pazienti con glioma BRAF V600-mutante ( gliomi di basso grado, n=47 ) in tutte e quattro le parti dello studio, i tassi di risposta obiettiva valutati in modo indipendente sono stati del 15% per la monoterapia ( n=13 ) e del 25% per la combinazione ( n=36 ).
Le interruzioni del trattamento correlate agli eventi avversi sono risultate più comuni con la monoterapia ( 54% vs 22% ).
Il disegno dello studio ha fornito una valutazione efficiente del dosaggio pediatrico, della sicurezza e dell'efficacia della terapia mirata con singolo agente e combinata.
Il dosaggio basato sull'età e sul peso di Trametinib con o senza Dabrafenib ha raggiunto le concentrazioni target con una sicurezza gestibile e ha dimostrato efficacia clinica e tollerabilità nei gliomi di basso grado BRAF V600-mutanti. ( Xagena2023 )
Bouffet E et al, J Clin Oncol 2023; 41: 664-674
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