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Inibizione della calcineurina in combinazione con Dasatinib ha effetti antileucemici diretti e indiretti nei confronti della leucemia BCR-ABL1+

Il trattamento della leucemia BCR-ABL1+ è stato rivoluzionato con lo sviluppo degli inibitori della tirosin-chinasi. Tuttavia, i pazienti con leucemia linfoblastica acuta BCR-ABL1+ e i sottogruppi di pazienti con leucemia mieloide cronica sono ad alto rischio di recidiva, nonostante la terapia di inibizione della chinasi, e richiedono nuove strategie di trattamento.

È stata precedentemente riportata la letalità sintetica nelle cellule leucemiche BCR-ABL1+ bloccando sia la segnalazione calcineurina / NFAT che BCR-ABL1, indipendente dalla inibizione di efflusso della Ciclosporina.

Utilizzando RNA-interferenza si è confermato che l'inibizione della calcineurina sensibilizza le cellule BCR-ABL1+ all’inibizione in vitro della tirosina chinasi.

Tuttavia, quando sono stati effettuati studi di farmacocinetica e farmacodinamica di Dasatinib ( Sprycel ) e Ciclosporina ( Sandimmun Neoral ) nei topi, si è scoperto che la somministrazione concomitante di Ciclosporina aumenta le concentrazioni di picco e l'area sotto la curva di Dasatinib, che contribuisce al controllo della malattia avanzata.

È stata rilevata inoltre l'esperienza clinica di due soggetti in cui è stata osservata più tossicità emopoietica del previsto quando erano arruolati in uno studio di fase Ib progettato per valutare la sicurezza e la tollerabilità dell’aggiunta di Ciclosporina a Dasatinib negli esseri umani.

Pertanto, il beneficio antileucemico della co-somministrazione di Ciclosporina e Dasatinib è meccanicamente pleiotropico, ma può non essere tollerabile, almeno come sono state somministrate in questo studio.
Questi dati mettono in evidenza alcune delle sfide associate alla combinazione di farmaci per il trattamento della leucemia. ( Xagena2014 )

Gardner LA et al, Am J Hematol 2014;89:896-903

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