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Farmaci antiaritmici: meccanismi di tossicità epatocellulare associati a Dronedarone e confronto con Amiodarone

Il Dronedarone ( Multaq ) è un nuovo farmaco antiaritmico con struttura benzofuranica simile a quella del Amiodarone ( Cordarone ). Poco dopo la sua introduzione, sono emersi casi di grave danno epatico.
L’Amiodarone è noto per la sua tossicità a livello mitocondriale.

Ricercatori dell’ospedale universitario di Basilea in Svizzera hanno studiato i meccanismi in vitro alla base della epatotossicità del Dronedarone e li hanno confrontati con quelli dell’Amiodarone.

Dopo esposizione ai due antiaritmici degli epatociti umani primari o delle cellule HepG2 ( linea cellulare di epatoma umano ) per 24 ore, il Dronedarone e l’Amiodarone hanno causato citotossicità e apoptosi a concentrazioni, rispettivamente, di 20 e 50 mcgM.

Il contenuto cellulare di ATP è iniziato a diminuire a 20 mcgM con entrambi i farmaci, indicando tossicità mitocondriale.

L'inibizione della catena respiratoria ha richiesto concentrazioni di circa 10 mcgM, ed è stata causata da una alterazione dei complessi I e II per entrambi i farmaci.

In parallelo, è stato osservato accumulo mitocondriale di ROS ( specie reattive dell'ossigeno ).

Nel mitocondri isolati da fegato di ratto, il trattamento acuto con Dronedarone ha ridotto il potenziale di membrana mitocondriale, ha inibito il complesso I, e ha disaccoppiato la catena respiratoria.

Inoltre, nei mitocondri epatici di ratto trattati in acuto e nelle cellule HepG2 esposte per 24 ore, il Dronedarone ha iniziato a inibire la beta-ossidazione mitocondriale a 10 mcgM e l’Amiodarone a 20 mcgM.

In modo simile all’Amiodarone, il Dronedarone è un disaccoppiatore e un inibitore della catena respiratoria mitocondriale e della beta-ossidazione sia acutamente sia dopo esposizione per 24 ore.
L'inibizione della funzione mitocondriale comporta l'accumulo di ROS e acidi grassi, che possono portare ad apoptosi e/o a necrosi degli epatociti.

La tossicità mitocondriale può essere una spiegazione della epatotossicità del farmaco antiaritmico Dronedarone in vivo. ( Xagena2013 )

Felser A et al, Toxicol Sci 2013; 131: 480-490


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