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Impatto della funzione renale sugli esiti con Edoxaban nello studio ENGAGE AF-TIMI 48

Edoxaban ( Lixiana ), un inibitore orale del fattore Xa con clearance renale del 50%, è risultato non-inferiore a Warfarin ( Coumadin ) ben gestito per la prevenzione di ictus o embolia sistemica, e ha ridotto il sanguinamento nei pazienti con fibrillazione atriale.

E’ stata valutata l'efficacia e la sicurezza di Edoxaban versus Warfarin in tutta la gamma di clearance della creatinina ( CrCl ) nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 ( Effective Anticoagulation With Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation–Thrombolysis in Myocardial Infarction Study 48 ) con attenzione al regime a più alto dosaggio di Edoxaban e alla gamma più alta di clearance della creatinina.

In totale 14.071 pazienti con fibrillazione atriale a rischio di ictus, moderato o alto, sono stati randomizzati a Warfarin o a Edoxaban ad alto dosaggio ( 60 mg al giorno o a una riduzione della dose del 50% a 30 mg al giorno per CrCl 30-50 ml/min, peso corporeo di 60 kg o inferiore, o uso di un potente inibitore della glicoproteina fosforilata ).
La clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min era motivo di esclusione.

Gli endpoint di ictus o embolia sistemica, sanguinamento maggiore secondo i criteri ISTH ( International Society on Thrombosis and Haemostasis ), e l'esito clinico netto di ictus / embolia sistemica / sanguinamento maggiore o mortalità sono stati valutati mediante analisi intention-to-treat utilizzando il pre-specificato cut point per la clearance della creatinina di 50 ml/min e ulteriori cut point esplorativi con la formula di Cockcroft-Gault.
Una analisi di sensitività è stata eseguita con la formula CKD-EPI ( Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration ) per stimare la funzione renale.

Il rischio relativo di ictus / embolia sistemica con Edoxaban ad alto dosaggio, rispetto a Warfarin, nei pazienti con CrCl maggiore di 50 ml/min ( hazard ratio, HR=0.87 ) è risultato simile a quello nei pazienti con CrCl inferiore o uguale a 50 ml/min ( HR=0.87; P per interazione=0.94 ).

Diverse analisi esplorative hanno suggerito minore efficacia relativa per la prevenzione di ictus / embolia sistemica con Edoxaban ad alto dosaggio, rispetto a Warfarin, a livelli più alti di CrCl ( CrCl inferiore o uguale a 50 ml/min: HR=0.87; CrCl maggiore di 50-95 ml/min: HR=0.78; CrCl maggiore di 95 ml/min: HR=1.36; P per interazione=0.08 ).

I tassi di sanguinamento sono risultati inferiori a tutti i livelli di CrCl con Edoxaban ad alto dosaggio ( P per interazione=0.11 ).

A causa dell'effetto preservato sul sanguinamento, l'esito clinico netto era più favorevole con Edoxaban ad alto dosaggio in tutta la gamma di clearance della creatinina ( P per interazione=0.73 ).
Risultati simili sono stati osservati nella analisi di sensitività utilizzando la formula CKD-EPI.

In conclusione, anche se vi è stato un calo apparente nella efficacia relativa di impedire la tromboembolia arteriosa nella fascia superiore della clearance della creatinina, la sicurezza e il beneficio clinico netto di Edoxaban ad alto dosaggio, rispetto al Warfarin, sono stati costanti in tutta la gamma di funzionalità renale. ( Xagena2016 )

Bohula EA et al, Circulation 2016; 134: 24-36

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