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Everolimus per donne con carcinoma alla mammella HER2-positivo avanzato e resistente a Trastuzumab

La progressione della malattia in pazienti con carcinoma mammario positivo per HER2 in trattamento con Trastuzumab ( Herceptin ) potrebbe essere associata ad attivazione della via di segnalazione intracellulare PI3K/Akt/mTOR.

È stato condotto uno studio per valutare se l’aggiunta dell’inibitore di mTOR Everolimus ( Afinitor ) a Trastuzumab ( Herceptin ) potesse ripristinare la sensibilità a Trastuzumab.

Nello studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e di fase 3, sono state reclutate donne con tumore alla mammella HER2-positivo, in fase avanzata e resistente a Trastuzumab che avevano in precedenza ricevuto terapia a base di taxani.

Le pazienti eleggibili sono state assegnate in maniera casuale e in un rapporto 1:1 a somministrazione giornaliera di Everolimus ( 5 mg/die ) più somministrazione settimanale di Trastuzumab ( 2 mg/kg ) e Vinorelbina ( Navelbine ) ( 25 mg/m2 ) oppure a placebo più Trastuzumab più Vinorelbina, in cicli di 3 settimane, stratificate per precedente uso di Lapatinib.

L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione in base a valutazione locale nella popolazione per intention-to-treat.

Sono stati di seguito riportati i risultati dell’analisi finale per sopravvivenza libera da progressione; il follow-up per la sopravvivenza generale è ancora in corso.

Nel periodo 2009-2012, 569 pazienti sono stati assegnati in maniera casuale a Everolimus ( n=284 ) o placebo ( n=285 ).

Il follow-up mediano al momento dell’analisi era di 20.2 mesi.

La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 7.00 mesi con Everolimus e 5.78 mesi con placebo ( hazard ratio, HR=0.78; p=0.0067 ).

I più comuni eventi avversi di grado 3-4 sono stati neutropenia ( 73% nel gruppo Everolimus vs 62% nel gruppo placebo ), leucopenia ( 38% vs 29% ), anemia ( 19% vs 6% ), neutropenia febbrile ( 16% vs 4% ), stomatite ( 13% vs 1% ) e fatigue ( 12% vs 4% ).

Eventi avversi gravi sono stati riportati in 117 ( 42% ) pazienti nel gruppo Everolimus e 55 ( 20% ) nel gruppo placebo.
Nel corso del trattamento in ciascun gruppo si sono verificati 2 decessi correlati ad eventi avversi.

In conclusione, l’aggiunta di Everolimus a Trastuzumab più Vinorelbina prolunga significativamente la sopravvivenza libera da progressione in pazienti con carcinoma al seno avanzato, HER2-positivo, resistente a Trastuzumab e precedentemente trattato con un taxano.
Il beneficio clinico dovrebbe essere preso in considerazione nel contesto del profilo di eventi avversi in tale popolazione. ( Xagena2014 )

André F et al, Lancet Oncol 2014; 15: 580-591

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