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Farmacocinetica di Glivec ( Imatinib ): Assorbimento, Distribuzione, Biotrasformazione, Eliminazione

La biodisponibilità media assoluta per la formulazione in capsule è del 98%. Vi è una elevata variabilità tra i pazienti nei livelli plasmatici di AUC di Imatinib dopo una dose orale. Se somministrato con un pasto ad elevato contenuto di grassi, il tasso dell’assorbimento di Imatinib era ridotto in modo minimo ( riduzione dell’11% di Cmax e prolungamento di tmax di 1.5 ore ), con una lieve diminuzione dell’AUC ( 7.4% ) in rapporto alle condizioni di digiuno. Non è stato studiato l'effetto di un precedente intervento chirurgico sull'assorbimento del farmaco.

Distribuzione

Alle concentrazioni clinicamente rilevanti di Imatinib, il legame alle proteine plasmatiche, sulla base degli esperimenti in vitro, era approssimativamente del 95%, principalmente all'albumina e alle glicoproteine alfa-acide, con un minimo legame alle lipoproteine.

Biodistribuzione

Il principale metabolita circolante nell'uomo è il derivato N-demetilato della Piperazina che mostra in vitro un'attività simile alla molecola da cui deriva. E' emerso che l'AUC plasmatica di questo metabolita è soltanto il 16% dell’AUC di Imatinib. Il legame con le proteine plasmatiche del metabolita N-demetilato è simile a quello del composto originale. Imatinib e il metabolita N-demetilato erano insieme responsabili circa del 65% della radioattività in circolo ( AUC(0-48h) ). Il resto della radioattività in circolo era da ricondurre ad un numero di metaboliti minori.
I risultati in vitro hanno mostrato che il CYP3A4 era il maggiore enzima umano P450 che catalizza la biotrasformazione di Imatinib.
Di tutto un gruppo di potenziali co-medicazioni ( Paracetamolo, Aciclovir, Allopurinolo, Amfotericina, Citarabina, Eritromicina, Fluconazolo, Idrossiurea, Norfloxacina, Penicillina V ), solamente Eritromicina ( IC50 50 mcM ) e Fluconazolo ( IC50 118 mcM ) hanno mostrato una inibizione del metabolismo di Imatinib che poteva essere clinicamente rilevante.
Imatinib in vitro si è rivelato un inibitore competitivo dei substrati marcati per il CYP2C9, il CYP2D6 ed il CYP3A4/5. I valori Ki nei microsomi epatici umani erano rispettivamente 27, 7.5 e 7.9 μmol/l.
Le concentrazioni plasmatiche massime di Imatinib nei pazienti sono di 2–4 mcmol/l, ed è dunque possibile una inibizione metabolica mediata dal CYP2D6 e/o dal CYP3A4/5 dei farmaci somministrati in associazione.
Imatinib non interferisce nella biotrasformazione del 5-Fluorouracile ma inibisce il metabolismo del Paclitaxel, come conseguenza della inibizione competitiva del CYP2C8 ( Ki = 34.7 mcM ). Questo valore Ki è ben più elevato dei livelli plasmatici di Imatinib attesi nei pazienti e non ci si attende quindi alcuna interazione con la somministrazione in associazione di 5-Fluorouracile o del Paclitaxel e di Imatinib.

Eliminazione

In base al recupero del/dei composto/i dopo una dose orale di Imatinib marcata con 14C, approssimativamente l’81% della dose era recuperata entro 7 giorni nelle feci ( 68% della dose ) e nelle urine ( 13% della dose ). Il 25% della dose era costituito da Imatinib invariato ( 5% urina, 20% feci ), il resto era rappresentato da metaboliti. ( Xagena )

Fonte: EMA, 2016

Xagena_OncoFarmacologia_2016