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Ilaris nel trattamento delle sindromi periodiche associate a criopirina e della malattia di Still

Ilaris ( Canakinumab ) trova indicazione nel trattamento delle sindromi periodiche associate a criopirina ( CAPS ) in adulti, adolescenti e bambini a partire dai 2 anni di età con peso corporeo pari o superiore a 7.5 kg, comprese: a) Sindrome di Muckle-Wells ( MWS ); b) Malattia infiammatoria multisistemica a esordio neonatale ( NOMID ) / Sindrome cronica infantile neurologica, cutanea, articolare ( CINCA ) [ Sindrome NOMID/CINCA ]; c) Gravi forme di sindrome autoinfiammatoria familiare da freddo ( FCAS ) / orticaria familiare da freddo ( FCU ) che si manifestano con segni e sintomi oltre a rash cutaneo orticarioide indotto da freddo.

Inoltre, Ilaris è indicato per il trattamento della malattia di Still in fase attiva compresa la malattia di Still dell’adulto ( AOSD ) e dell’artrite idiopatica giovanile sistemica ( SJIA ) nei pazienti a partire dai 2 anni di età che hanno risposto in modo non-adeguato alla precedente terapia con farmaci antinfiammatori non-steroidei ( FANS ) e corticosteroidi sistemici. Ilaris può essere somministrato come monoterapia o in associazione a Metotressato.

Ilaris è, anche, indicato per il trattamento sintomatico dei pazienti adulti con attacchi frequenti di artrite gottosa ( almeno 3 attacchi nei precedenti 12 mesi ) nei quali i farmaci antinfiammatori non-steroidei ( FANS ) e la Colchicina sono controindicati, non sono tollerati oppure non forniscono una risposta terapeutica adeguata, e nei quali non sono appropriati cicli ripetuti di corticosteroidi.

Canakinumab è un anticorpo monoclonale completamente umano anti-interleuchina 1 beta ( IL-1 beta ) umana delle IgG1 isotipo κ. Canakinumab si lega con alta affinità in modo specifico all’IL-1 beta umana e neutralizza l’attività biologica dell’IL-1 beta umana mediante il blocco delle sue interazioni con i recettori IL-1, prevenendo pertanto l’attivazione del gene induttore dell’IL-1 beta e la produzione dei mediatori infiammatori.

Negli studi clinici, i pazienti con CAPS che avevano una produzione eccessiva non-controllata di IL-1 beta hanno mostrato una risposta rapida alla terapia con Canakinumab, per es. parametri di laboratorio come proteina C reattiva ( PCR ) alta e amiloide sierica A ( ASA ), conta alta dei neutrofili e delle piastrine e leucocitosi sono ritornati rapidamente ai valori normali.

La malattia di Still dell’adulto e l’artrite idiopatica giovanile sistemica sono gravi malattie autoinfiammatorie, sostenute dall’immunità innata mediante citochine proinfiammatorie, tra le quali IL-1beta è la citochina chiave. Manifestazioni comuni della malattia di Still dell’adulto e della artrite idiopatica giovanile sistemica comprendono febbre, rash, epatosplenomegalia, linfoadenopatia, polisierisite e artrite.
Il trattamento con Canakinumab ha portato a un miglioramento rapido e duraturo delle caratteristiche articolari e sistemiche della artrite idiopatica giovanile sistemica con significativa riduzione del numero di articolazioni infiammate, rapida risoluzione della febbre e riduzione dei reattanti della fase acuta nella maggioranza dei pazienti.

Efficacia e sicurezza clinica

CAPS - L’efficacia e la sicurezza di Ilaris sono state dimostrate in pazienti con diversi gradi di gravità della malattia e diversi fenotipi di CAPS ( compresi FCAS/FCU, MWS, e NOMID/CINCA ).
Nello studio pivotal sono stati inclusi solo pazienti con la mutazione NLRP3 confermata.
Nello studio di fase I/II, il trattamento con Ilaris ha avuto una rapida insorgenza d’azione con scomparsa o significativo miglioramento clinico dei sintomi in un giorno dalla somministrazione. I parametri di laboratorio come PCR ( proteina C-reattiva ) e ASA elevate, neutrofili e conta piastrinica alti si sono normalizzati rapidamente nel giro di giorni dall’iniezione di Ilaris.
Lo studio pivotal era multicentrico suddiviso in tre parti della durata di 48 settimane, cioè un periodo in aperto di 8 settimane ( Parte I ), un periodo di randomizzazione, in doppio cieco controllato verso placebo di 24 settimane ( Parte II ), seguito da un periodo in aperto di 16 settimane ( Parte III ).
L’obiettivo dello studio era la valutazione dell’efficacia, sicurezza e tollerabilità di Ilaris ( 150 mg o 2 mg/kg ogni 8 settimane ) nei pazienti con CAPS.

Parte I: E’ stata osservata una risposta clinica completa e dei marcatori biologici a Ilaris ( composta dalla valutazione medica globale della malattia autoinfiammatoria e della malattia cutanea e dai valori di PCR o ASA inferiori a 10 mg/litro ) nel 97% dei pazienti e si manifestava entro 7 giorni dall’inizio del trattamento. Nella valutazione clinica del medico dell’attività autoinfiammatoria della malattia sono stati osservati significativi miglioramenti: valutazione globale dell’attività autoinfiammatoria della malattia, valutazione della malattia cutanea ( rash cutaneo orticarioide ), artralgia, mialgia, cefalea / emicrania, congiuntivite, stanchezza / malessere, valutazione di altri sintomi correlati e valutazione dei sintomi da parte del paziente.

Parte II: In questa parte ( periodo di sospensione ) dello studio pivotal, l’obiettivo primario è stato definito come la proporzione di pazienti con una recidiva della malattia / riacutizzazione: nessuno ( 0% ) dei pazienti randomizzati a Ilaris ha avuto riacutizzazioni, rispetto all’81% dei pazienti randomizzati al placebo.

Parte III: I pazienti trattati con placebo nella Parte II che avevano manifestato riacutizzazioni hanno recuperato e mantenuto la risposta clinica e sierologia dopo l’inserimento nella fase di estensione in aperto con Ilaris.

Sono stati condotti due studi di fase III in aperto, non-controllati, a lungo termine. Uno studio ha valutato la tollerabilità e l’efficacia di Canakinumab in pazienti con CAPS. La durata totale del trattamento variava da 6 mesi a 2 anni. L’altro era uno studio in aperto con Canakinumab che ha valutato l’efficacia e la sicurezza in pazienti giapponesi con CAPS per 24 settimane, con una fase di estensione fino a 48 settimane.
L’obiettivo primario era la valutazione della proporzione di pazienti liberi da recidiva alla settimana 24, compresi quei pazienti che avevano avuto un incremento di dose.
Nell’analisi di efficacia aggregata per questi due studi, il 65.6% dei pazienti che non era stato trattato in precedenza con Canakinumab ha raggiunto la risposta completa a 150 mg o a 2 mg/kg mentre l’85.2% dei pazienti ha raggiunto la risposta completa a qualsiasi dose.
Dei pazienti trattati con 600 mg o 8 mg/kg (o anche con dosi maggiori ), il 43.8% ha raggiunto la risposta completa.
Un minor numero di pazienti da 2 a meno di 4 anni di età ha raggiunto la risposta completa ( 57.1% ) rispetto ai pazienti pediatrici più anziani e ai pazienti adulti.
Dei pazienti che avevano raggiunto la risposta completa, l’89.3% ha mantenuto la risposta senza recidiva.
L’esperienza derivante da singoli pazienti che avevano raggiunto una risposta completa dopo l’incremento di dose a 600 mg ( 8 mg/kg ) ogni 8 settimane ha indicato che una dose più alta può essere utile nei pazienti che non hanno raggiunto o mantenuto la risposta completa con le dosi raccomandate ( 150 mg o 2 mg/kg per pazienti maggiore o uguale a 15 kg e minore o uguale a 40 kg ).
Un incremento di dose è stato somministrato più frequentemente a pazienti tra 2 e meno di 4 anni di età e a pazienti con sintomi di NOMID/CINCA rispetto a quelli con FCAS o MWS.

Gli studi nelle CAPS con Ilaris hanno compreso un totale di 80 pazienti pediatrici in un intervallo di età da 2 a 17 anni ( di questi circa la metà è stata trattata su base di mg/kg ). Complessivamente, non vi sono state differenze clinicamente significative del profilo di efficacia, sicurezza e di tollerabilità di Ilaris nei pazienti pediatrici rispetto alla popolazione generale con CAPS.
La maggioranza dei pazienti pediatrici ha raggiunto un miglioramento dei sintomi clinici e dei marcatori obiettivi di infiammazione ( ad es. ASA e PCR ).
Uno studio in aperto della durata di 56 settimane è stato condotto per valutare l’efficacia, sicurezza e la tollerabilità di Ilaris in pazienti pediatrici con CAPS di età minore o uguale a 4 anni. Sono stati valutati diciassette pazienti ( inclusi 6 pazienti di età inferiore ai 2 anni ), usando dosi iniziali di 2-8 mg/kg sulla base del peso. Lo studio ha anche valutato l’effetto di Canakinumab sullo sviluppo di anticorpi a seguito di vaccinazioni pediatriche standard. Non sono state osservate differenze relative alla sicurezza o all’efficacia in pazienti di età inferiore ai 2 anni, rispetto ai pazienti di età pari o superiore ai 2 anni. Tutti i pazienti ( n=7 ) che avevano ricevuto le vaccinazioni dell’infanzia previste dalla pratica medica con vaccini non-vivi hanno sviluppato livelli protettivi di anticorpi.

Malattia di Still - L’efficacia di Ilaris per il trattamento della artrite idiopatica giovanile sistemica in fase attiva è stata valutata in due studi pivotali ( G2305 e G2301 ). I pazienti arruolati avevano un’età compresa 2 e 20 anni ( età media pari a 8.5 anni e durata media della malattia pari a 3.5 anni al basale ) e avevano la malattia in fase attiva definita come maggiore o uguale a 2 articolazioni con artrite attiva, febbre e valori elevati di PCR.

G2305 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 4 settimane che ha valutato l’efficacia a breve termine di Ilaris in 84 pazienti randomizzati per ricevere una dose singola di Ilaris 4 mg/kg ( fino a 300 mg ) oppure placebo.
L’obiettivo primario era la proporzione di pazienti che al giorno 15 aveva raggiunto un miglioramento minimo del 30% del criterio di risposta American College of Rheumatology ( ACR ) pediatrico adattato per includere l’assenza di febbre.
Il trattamento con Ilaris ha migliorato tutti gli indici di risposta di ACR pediatrico rispetto al placebo ai giorni 15 e 29.
I risultati per i componenti dei criteri adattati dell’ACR pediatrico, inclusi i parametri sistemici e artritici, sono stati coerenti con i risultati complessivi di risposta ACR. Al giorno 15, la variazione mediana rispetto al basale del numero di articolazioni con artrite attiva e intervallo limitato di movimento è stata rispettivamente -67% e -73% per Ilaris ( n=43 ), rispetto alla variazione mediana di 0% e 0% per il placebo ( n=41 ). La variazione media del grado di dolore del paziente ( scala analogica visiva 0-100 mm ) al giorno 15 è stata -50.0 mm per Ilaris ( n=43 ), rispetto a +4.5 mm per il placebo ( n=25 ). La variazione media del grado di dolore tra i pazienti trattati con Ilaris è stata coerente al giorno 29.

G2301 era uno studio di sospensione, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, sulla prevenzione delle riacutizzazioni mediante Ilaris. Lo studio era suddiviso in due parti con due obiettivi primari indipendenti ( riduzione con successo del dosaggio degli steroidi e tempo alla riacutizzazione ).
Nella parte I ( in aperto ) erano stati arruolati 177 pazienti che avevano ricevuto Ilaris 4 mg/kg ( fino a 300 mg ) somministrato ogni 4 settimane per 32 settimane.
Nella parte II ( in doppio cieco ) i pazienti avevano ricevuto Ilaris 4 mg/kg oppure placebo ogni 4 settimane fino al verificarsi di 37 casi di riacutizzazione.
Su un totale di 128 pazienti entrati nella parte I in trattamento con corticosteroidi, 92 hanno tentato di ridurre la dose di corticosteroidi. Cinquantasette dei 92 pazienti ( 62% ) che hanno tentato la riduzione sono stati in grado di ridurre con successo la dose del corticosteroide e 42 ( 46% ) hanno sospeso i corticosteroidi.
I pazienti in trattamento con Ilaris nella parte II hanno ottenuto una riduzione del rischio di un evento di riacutizzazione del 64% rispetto al gruppo placebo ( hazard ratio, HR=0.36; IC 95%: 0.17 – 0.75; p=0.0032 ).
Sessantatre dei 100 pazienti entrati nella parte II, assegnati al placebo oppure a Canakinumab, non hanno manifestato riacutizzazioni durante il periodo di osservazione ( fino a un massimo di 80 settimane ).

Il trattamento con Ilaris ha prodotto miglioramenti clinicamente rilevanti della funzionalità fisica e della qualità di vita dei pazienti negli studi G2305 e G2301.
Nello studio G2305, il miglioramento delle medie dei minimi quadrati del questionario di valutazione della qualità di vita nel bambini ( Childhood Health Assessment Questionnaire [ CHAQ ] ) è stato pari a 0.69 per Ilaris rispetto al placebo, ovvero 3.6 volte la minima differenza clinicamente importante di 0.19 ( p=0.0002 ).
Il miglioramento medio rispetto al basale alla fine della parte I dello studio G2301 è stato di 0.88 ( 79% ).
Sono stati riportati miglioramenti statisticamente significativi del punteggio PF50 nel questionario di valutazione della qualità di vita nel bambino per Ilaris rispetto al placebo nello studio G2305 ( benessere fisico p=0.0012; benessere psicosociale p=0.0017 ).

I dati delle prime 12 settimane di trattamento con Ilaris dagli studi G2305, G2301 e dallo studio di estensione sono stati aggregati per valutare il mantenimento di efficacia. Questi dati hanno mostrato miglioramenti simili dal basale alla settimana 12 delle risposte rispetto ai criteri adattati ACR pediatrici e ai suoi componenti rispetto a quelli osservati nello studio controllato verso placebo ( G2305 ).
Alla settimana 12, le risposte rispetto ai criteri adattati ACR30, 50, 70, 90 e 100 pediatrici sono state: 70%, 69%, 61%, 49% e 30%, rispettivamente e il 28% dei pazienti presentava uno stato di malattia inattiva ( n=178 ).
L’efficacia osservata negli studi G2305 e G2301 è stata mantenuta nello studio di estensione a lungo termine, in aperto in corso ( dati disponibili con una mediana di 49 settimane di follow-up ). In questo studio, 25 pazienti che avevano avuto una forte risposta ACR per un minimo di 5 mesi avevano ridotto la dose di Ilaris a 2 mg/kg ogni 4 settimane e mantenuto la risposta ACR 100 pediatrica per il tempo di somministrazione della dose ridotta ( mediana di 32 settimane, 8-124 settimane ).
Anche se limitate, le evidenze dagli studi clinici suggeriscono che i pazienti che non rispondono a Tocilizumab o ad Anakinra, potrebbero rispondere a Canakinumab. ( Xagena2016 )

Fonte: EMA, 2016

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