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Palbociclib in aggiunta a Letrozolo come terapia neoadiuvante nel tumore mammario precoce positivo al recettore degli estrogeni: studio PALLET

Gli inibitori CDK4/6 sono utilizzati per il trattamento del tumore mammario metastatico positivo al recettore degli estrogeni ( ER+ ) in combinazione con la terapia endocrina.
PALLET è uno studio randomizzato di fase II che ha valutato gli effetti della combinazione di Palbociclib ( Ibrance ) più Letrozolo ( Femara ) come terapia neoadiuvante.

Donne in postmenopausa con carcinoma mammario primario ER-positivo e tumori maggiori o uguali a 2.0 cm sono state assegnate casualmente a Letrozolo ( 2.5 mg/die ) per 14 settimane ( A ); Letrozolo per 2 settimane, poi Palbociclib più Letrozolo per 14 settimane ( B ); Palbociclib per 2 settimane, poi Palbociclib più Letrozolo per 14 settimane ( C ); oppure Palbociclib più Letrozolo per 14 settimane.
Palbociclib 125 mg/die è stato somministrato per via orale secondo un programma di 21 giorni on e 7 giorni off.
Le biopsie core-cut sono state raccolte al basale e a 2 e 14 settimane.

Gli endpoint coprimari per i gruppi Letrozolo versus Palbociclib più Letrozolo ( A vs B + C + D ) erano cambiamenti in Ki-67 ( proteina codificata dal gene MKI67; immunoistochimica ) tra il basale e 14 settimane e la risposta clinica ( ordinale ed ecografica ) dopo 14 settimane. L'arresto completo del ciclo cellulare è stato definito come Ki-67 inferiore o uguale al 2.7%. L'apoptosi è stata caratterizzata da una poli-ADP-ribosio polimerasi clivata.

Sono stati reclutati 307 pazienti.

La risposta clinica non era significativamente diversa tra i gruppi Palbociclib più Letrozolo e Letrozolo ( P=0.20, risposta completa + risposta parziale, 54.3% vs 49.5% ) e la progressione della malattia è stata, rispettivamente, pari del 3.2% versus 5.4%.

La variazione mediana log-fold di Ki-67 è risultata maggiore con Palbociclib più Letrozolo rispetto al Letrozolo ( -4.1 vs -2.2; P minore di 0.001 ) nei 190 pazienti valutabili ( 61.9% ), corrispondente a un cambiamento della media geometrica di -97.4% vs -88.5%.

Un numero maggiore di pazienti trattati con Palbociclib più Letrozolo ha raggiunto l'arresto completo del ciclo cellulare ( 90% vs 59%; P minore di 0.001 ).

La variazione mediana log-fold ( soppressione ) della poli-ADP-ribosio-polimerasi ( PARP ) clivata è stata maggiore con Palbociclib più Letrozolo versus Letrozolo ( -0.80 vs -0.42; P minore di 0.001 ).

Più pazienti hanno manifestato tossicità di grado 3 o superiore con Palbociclib più Letrozolo ( 49.8% vs 17.0%; P minore di 0.001 ), principalmente a causa della neutropenia asintomatica.

L'aggiunta di Palbociclib al Letrozolo ha significativamente migliorato la soppressione della proliferazione delle cellule maligne ( Ki-67 ) nel carcinoma mammario primario ER-positivo, ma non ha aumentato il tasso di risposta clinica nell'arco di 14 settimane, probabilmente correlato a una concomitante riduzione dell'apoptosi. ( Xagena2019 )

Johnston S et al, J Clin Oncol 2019; 37: 178-189

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