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Sicurezza ed efficacia di Levosimendan orale nelle persone con sclerosi laterale amiotrofica: studio REFALS

C'è un urgente bisogno insoddisfatto di nuove terapie nella sclerosi laterale amiotrofica.
In uno studio clinico con volontari sani, è stato dimostrato che il Levosimendan, un calcio-sensibilizzante, migliora l'efficienza neuromeccanica e la funzione contrattile del diaframma umano.

Sono state valutate la sicurezza e l'efficacia del Levosimendan orale nelle persone con sclerosi laterale amiotrofica, con particolare attenzione alla funzione respiratoria.

REFALS è uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo presso 99 centri specializzati in sclerosi laterale amiotrofica in 14 Paesi in tutto il mondo.
Le persone con sclerosi laterale amiotrofica erano eleggibili se avevano almeno 18 anni e avevano una capacità vitale lenta ( SVC ) da seduti del 60-90% prevista.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Levosimendan oppure placebo.

L'endpoint primario era la variazione rispetto al basale della capacità vitale lenta in posizione supina a 12 settimane, valutata come percentuale di capacità vitale lenta normale prevista da seduti.
L'endpoint secondario chiave era la valutazione combinata della funzione e della sopravvivenza ( CAFS ) fino a 48 settimane.
Le analisi sono state fatte nella popolazione intention-to-treat ( ITT ), comprendente tutti i partecipanti che sono stati assegnati in modo casuale.

Tra il 2018 e il 2019 sono state selezionate 871 persone per lo studio, di cui 496 sono state assegnate in modo casuale a Levosimendan ( n=329 ) oppure a placebo ( n=167 ).
I partecipanti sono stati seguiti tra il 2018 e il 2020, per una durata media di 50.1 settimane.

La durata mediana del trattamento è stata di 47.9 settimane.

La variazione rispetto al basale nella capacità vitale lenta in posizione supina a 12 settimane è stata di -6.73% con Levosimendan e -6.99% con placebo, senza differenze significative tra i trattamenti ( differenza stimata del trattamento 0.26%, P=0.83 ).

Allo stesso modo, alla settimana 48, la CAFS non è risultata differente tra i gruppi di trattamento ( variazione media dei minimi quadrati dal basale 10.69; valore P nominale=0.43 ).

Gli eventi avversi più frequenti sono stati: aumento della frequenza cardiaca ( 106 su 326, 33%, trattati con Levosimendan vs 12 su 166, 7%, trattati con placebo ), caduta ( 85, 26%, vs 48, 29% ), cefalea ( 93, 29%, vs 36, 22% ) e dispnea ( 59, 18%, vs 32, 19% ).

In tutto 33 partecipanti ( 10% ) assegnati a Levosimendan e 20 ( 12% ) assegnati al placebo sono morti durante lo studio, principalmente a causa di insufficienza respiratoria o progressione della sclerosi laterale amiotrofica.

Levosimendan non è risultato superiore al placebo nel mantenimento della funzione respiratoria in un'ampia popolazione con sclerosi laterale amiotrofica.
Sebbene Levosimendan sia stato generalmente ben tollerato, l'aumento della frequenza cardiaca e la cefalea si sono verificati più frequentemente con Levosimendan rispetto al placebo.
La possibilità di un sottogruppo clinicamente rilevante di individui responsivi richiede un'ulteriore valutazione. ( Xagena2021 )

Cudkowicz M et al, Lancet Neurology 2021; 20: 821-831

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