L'associazione di Olaparib con Paclitaxel migliora la sopravvivenza nei pazienti con carcinoma gastrico metastatico e bassi livelli di proteina ATM
Negli studi preclinici, le linee cellulari di carcinoma gastrico con bassi livelli di proteina ATM ( ataxia telangiectasia mutated ) sono risultate sensibili all'inibitore PARP ( poli-ADP-ribosio polimerasi ), Olaparib ( Lynparza ).
Un successivo studio clinico di fase II, in doppio cieco ( Studio 39 ), ha valutato l'efficacia e la tollerabilità dell'associazione di Olaparib con Paclitaxel rispetto alla monoterapia con Paclitaxel nei pazienti con tumore gastrico recidivato o metastatico.
Lo studio ha inoltre verificato se la bassa espressione della proteina ATM, un attivatore fondamentale della risposta al danno al DNA, rappresenti un fattore predittivo per un migliore esito clinico associato alla combinazione di Olaparib con Paclitaxel.
Un totale di 123 pazienti è stato assegnato in modo casuale a ricevere Paclitaxel ( alla dose di 80 mg/m2 al giorno per via endovenosa, nei giorni 1, 8 e 15, in ciascun ciclo di 28 giorni ) in associazione a Olaparib ( n = 61; alla dose di 100 mg per via orale 2 volte al giorno ) oppure a placebo ( n = 62 ), seguiti da monoterapia di mantenimento con Olaparib ( alla dose di 200 mg due volte al giorno ) oppure con placebo.
La popolazione dello studio è stata inoltre arricchita al 50% con pazienti con livelli bassi o non-rilevabili di proteina ATM, il 14% dei quali sottoposto a screening.
Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) associata ai due trattamenti.
La combinazione di Paclitaxel con Olaparib non è risultata associata ad alcun significativo beneficio nella sopravvivenza libera da progressione rispetto alla combinazione con placebo, sia nella popolazione complessiva ( hazard ratio, HR = 0.80; PFS mediana: 3.91 mesi vs 3.55 mesi ) che nella popolazione con bassi livelli di proteina ATM ( HR = 0.74; PFS mediana 5.29 mesi vs 3.68 mesi ).
La combinazione di Paclitaxel con Olaparib è stata tuttavia in grado di migliorare la sopravvivenza globale ( OS ) rispetto al placebo, sia nella popolazione generale ( HR = 0.56; intervallo di confidenza [ IC ] 80%: 0.41-0.75; P = 0.005; OS mediana 13.1 mesi vs 8.3 mesi ) che nella popolazione con bassi livelli di proteina ATM ( HR = 0.35; IC 80%: 0.22-0.56; P = 0.002; OS mediana, non-raggiunta vs 8,2 mesi ).
Per quanto riguarda il profilo di sicurezza, la combinazione di Paclitaxel con Olaparib è risultata generalmente ben tollerata, senza lo sviluppo di reazioni di tossicità inattese.
In conclusione, la combinazione di Paclitaxel con Olaparib si è rivelata attiva nel trattamento dei pazienti con carcinoma gastrico metastatico, con un maggior beneficio in termini di sopravvivenza globale osservato nei pazienti con bassi livelli di proteina ATM. ( Xagena2015 )
Bang YJ et al, J Clin Oncol 2015; 33: 3858-3865
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