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Paclitaxel con e senza Pazopanib per il cancro dell'ovaio persistente o ricorrente

Il cancro dell'ovaio è la principale causa di decessi per tumore ginecologico negli Stati Uniti.
Pazopanib ( Votrient ) è un inibitore orale multitarget della chinasi dei recettori 1, 2 e 3 del fattore di crescita dell'endotelio vascolare ( VEGFR ); recettori alfa e beta del fattore di crescita derivato ​​dalle piastrine ( PDGFR ); e recettore tirosina chinasico del proto-oncogene ( c-KIT ).

È stato valutato l’hazard ratio ( HR ) di sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) di Paclitaxel ( Taxol ) e Pazopanib settimanale rispetto a Paclitaxel e placebo settimanale nelle donne con carcinoma ovarico ricorrente.
Gli obiettivi secondari comprendevano la frequenza e la gravità degli eventi avversi, la risposta proporzionale e la sopravvivenza globale ( OS ) in ciascun braccio.
Gli obiettivi di ricerca traslazionale comprendevano l'associazione tra possibili biomarcatori e polimorfismi a singolo nucleotide nel fattore di crescita dell'endotelio vascolare A ( VEGF ), l'interleuchina 8 [ IL-8 ] e il fattore inducibile dall'ipossia [ HIF ] di tipo 1; e la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza globale e la proporzione con una risposta.

Uno studio randomizzato, controllato con placebo e in doppio cieco di fase 2 è stato condotto presso 26 Centri partecipanti.
I pazienti sono stati arruolati tra il 2011 e il 2013.
Le partecipanti erano pazienti con persistente o ricorrente carcinoma epiteliale dell'ovaio, delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primitivo, con 1-3 precedenti regimi e performance status da 0 a 2.
Sono state arruolate 106 pazienti; 100 sono state valutabili per gli effetti tossici.

Tutte le pazienti hanno ricevuto Paclitaxel 80 mg/m2 per via endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 ogni 28 giorni e sono state randomizzati a Pazopanib 800 mg per via orale al giorno o a placebo. L'endpoint primario era la PFS. Lo studio è stato progettato per rilevare una riduzione del 37.5% del rischio con l'80% di potenza (alfa=10%).

Sono state arruolate in totale 106 donne ( età media 61 anni, 88, 83%, bianche ). I bracci di studio erano ben bilanciati per età, performance status, malattia misurabile e precedente trattamento con Bevacizumab.
La proporzione di risposta è stata di 14 su 44 ( 31.8% ) vs 10 su 44 ( 22.7% ) per Pazopanib più Paclitaxel versus Paclitaxel da solo.

La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 7.5 vs 6.2 mesi per Pazopanib più Paclitaxel rispetto a Paclitaxel da solo, rispettivamente ( hazard ratio, HR=0.84, P=0.20 ).

La sopravvivenza mediana globale è stata di 20.7 vs 23.3 mesi per Pazopanib più Paclitaxel vs Paclitaxel da solo ( HR=1.04; P=0.90 ).

L'ipertensione in forma grave è risultata più comune nel braccio Pazopanib più Paclitaxel ( rischio relativo, RR=12.0 ).

Un numero maggiore di pazienti ha interrotto il trattamento nel braccio Paclitaxel per progressione della malattia ( 34 su 52, 65.4%, vs 17 su 54, 31.5% ) e un numero maggiore nel braccio Pazopanib più Paclitaxel per eventi avversi ( 20 su 54, 37%, vs 5 su 52, 9.6% ).

Non è stata trovata alcuna associazione tra i polimorfismi a singolo nucleotide ( interleuchina 8 e fattore ipossia-inducibile di tipo 1alfa ) e sopravvivenza globale e proporzione di risposta.
I pazienti con genotipo VEGFA CC possono essere più resistenti a Paclitaxel settimanale rispetto a quelli con genotipo AC o AA, con 1 su 14 ( 7% ), 3 su 15 ( 20% ) e 4 su 8 ( 50% ) che hanno risposto, rispettivamente.

In conclusione, la combinazione di Pazopanib più Paclitaxel non è superiore al solo Paclitaxel nelle donne con tumore all'ovaio ricorrente. ( Xagena2018 )

Richardson DL et al, JAMA Oncol 2018; 4: 196-202

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