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Rimonabant potrebbe essere pericoloso nelle donne in età riproduttiva

Il sistema dei cannabinoidi/endocannabinoidi mediante il recettore CB1 è noto influenzare la fase precoce della gravidanza.

Uno studio di Wang e Colleghi, pubblicato sul Journal of Clinical Investigation, ha dimostrato che il bilanciamento tra la sintesi dell’anandamide, un agonista endogeno dei recettori dei cannabinoidi, da parte dell’enzima NAPE-PLD e la sua degradazione mediante l’enzima FAAH, crea un appropriato tono dell’anandamide, fondamentale per il normale sviluppo embrionale, per il trasporto attraverso l’ovidotto, per l’impianto e la gravidanza.

Gli effetti avversi degli elevati livelli di anandamide, come conseguenza dell’inattivazione dell’enzima FAAH, sono mimati dalla somministrazione di delta-9-tetraidrocannabinolo ( THC ), il principale costituente psicoattivo della marijuana, che provoca un aumento del segnale via CB1.

I tentativi fatti per comprendere i meccanismi responsabili delle proprietà psicoattive di THC hanno portato alla scoperta dei recettori dei cannabinoidi e dei loro ligandi endogeni, gli endocannabinoidi.

Attualmente sono stati identificati 2 tipi di recettori dei cannabinoidi: tipo 1 ( CB1) e tipo 2 ( CB2 ).

I recettori CB1 e CB2 sono ampiamente distribuiti anche nelle cellule somatiche non neuronali degli organi periferici, tra cui il sistema riproduttivo.
Questo può spiegare gli effetti della marijuana e del THC su molteplici aspetti della fisiologia riproduttiva, tra cui la secrezione delle gonadotropine da parte della ghiandola pituitaria, la secrezione degli steroidi sessuali da parte delle gonadi, la produzione di sperma, l’ovulazione, la capacitazione spermatica, la fertilizzazione, la fase iniziale dello sviluppo embrionale, l’impianto dei blastociti nell’endometrio uterino, le funzioni placentari, la crescita fetale, il numero delle gravidanze portate a termine, la lattazione, lo sviluppo post-natale e la crescita di cellule maligne della mammella e della prostata.

L’aberrante funzionamento dei sistemi di segnale dell’anandamide negli embrioni e nell’ovidotto nelle donne può portare a gravidanza ectopica nell’ovidotto e/o ad alterata fertilità.

Simili effetti avversi si possono presentare con l’abuso di marijuana nelle donne in età riproduttiva.

E’ stato osservato che le donne che fumavano tabacco presentano un’aumentata incidenza di gravidanza ectopica.

Una ridotta attività periferica dell’enzima FAAH è associata ad aborto spontaneo nelle donne.

Poiché l’anandamide è stato il primo endocannabinoide ad essere scoperto, le funzioni biologiche dei recettori CB1 sono stati studiate più estensivamente rispetto a quelle dei recettori CB2.

Il sistema di segnale dell’anandamide è direttamente coinvolto in diversi processi fisiologici.
Poiché i ligandi cannabinergici hanno un ruolo fisiologico, i farmaci che agiscono sui segnali dell’anandamide possono produrre un’ampia varietà di effetti indesiderati che potrebbero limitare le loro applicazioni.
Ad esempio, l’impiego clinico di THC è limitato dalle sue proprietà psicoattive.

Sono stati sviluppati farmaci che hanno come bersaglio i recettori dei cannabinoidi.
Il Rimonabant ( Acomplia ) è un antagonista CB1 che trova indicazione nel trattamento del sovrappeso e dell’obesità.
Un approccio alternativo è quello di agire sulla rimozione e degradazione dell’anandamide.

I livelli basali di anandamide nel cervello e negli organi periferici sono sufficientemente bassi.
Questo endocannabinoide è rapidamente rilasciato e degradato localmente.
Pertanto, i farmaci che prevengono la ricaptazione dell’anandamide e l’idrolisi potrebbero avere utilità clinica.

Per la loro azione, i farmaci che agiscono sui recettori CB1 ( Rimonabant ) o sulla degradazione dell’anandamide potrebbero essere causa di gravi effetti nelle donne in età riproduttiva e nelle donne in gravidanza. ( Xagena2006 )

Schuel H, J Clin Invest 2006; 116: 2087-2090


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