Crenigacestat, un inibitore della gamma-secretasi, in combinazione con l'immunoterapia con CAR-T diretta all'antigene BCMA nel mieloma multiplo recidivante o refrattario
Gli inibitori della gamma-secretasi ( GSI ) aumentano la densità dell'antigene di maturazione delle cellule B ( BCMA ) sulle plasmacellule maligne e migliorano l'attività antitumorale delle cellule T del recettore chimerico dell'antigene ( CAR ) diretto contro BCMA nei modelli preclinici.
È stata valutata la sicurezza ed è stata identificata la dose raccomandata di fase 2 di cellule CAR-T dirette a BCMA in combinazione con Crenigacestat per soggetti con mieloma multiplo recidivante o refrattario.
È stato condotto uno studio di fase 1, il primo sull’uomo, che ha combinato Crenigacestat con cellule CAR-T con bersaglio BCMA in un singolo Centro oncologico a Seattle, WA, USA.
Sono stati inclusi individui di età pari o superiore a 21 anni con mieloma multiplo recidivante o refrattario, sottoposti in precedenza a trapianto autologo di cellule staminali o malattia persistente dopo più di quattro cicli di terapia di induzione e ECOG performance status pari a 0-2, indipendentemente dalla precedente terapia mirata a BCMA.
Per valutare l'effetto degli inibitori della gamma-secretasi sulla densità superficiale del BCMA sulle plasmacellule del midollo osseo, i partecipanti hanno ricevuto inibitori della gamma-secretasi durante un run-in pretrattamento, costituito da tre dosi somministrate a 48 ore di distanza.
Le cellule CAR-T dirette a BCMA sono state infuse a dosi di 50 x 10(6) cellule CAR-T, 150 x 10(6) cellule CAR-T, 300 x 10(6) cellule CAR-T e 450 x 10(6) cellule CAR-T ( dose cellulare totale ), in combinazione con Crenigacestat da 25 mg somministrato 3 volte alla settimana per un massimo di 9 dosi.
Gli endpoint primari erano la sicurezza e la dose raccomandata di fase 2 di cellule CAR-T dirette a BCMA in combinazione con Crenigacestat, un inibitore della gamma-secretasi orale.
Sono stati arruolati 19 partecipanti tra il 2018 e il 2021; un partecipante non ha proceduto all'infusione di cellule CAR-T dirette a BCMA.
18 partecipanti ( 8 uomini, 44%, e 10 donne, 56% ) con mieloma multiplo hanno ricevuto il trattamento tra il 2018 e il 2021, con un follow-up mediano di 36 mesi.
Gli eventi avversi non-ematologici più comuni di grado 3 o superiore sono stati ipofosfatemia in 14 partecipanti ( 78% ), affaticamento in 11 ( 61% ), ipocalcemia in 9 ( 50% ) e ipertensione in 7 ( 39% ).
In tutto 2 decessi segnalati al di fuori della finestra di raccolta degli eventi avversi di 28 giorni erano correlati al trattamento.
I partecipanti sono stati trattati con dosi fino a 450 x 10(6) cellule CAR+ e la dose raccomandata per la fase 2 non è stata raggiunta.
La combinazione di un inibitore della gamma-secretasi con cellule CAR-T dirette a BCMA sembra essere ben tollerata e il Crenigacestat aumenta la densità dell'antigene target.
Sono state osservate risposte profonde tra i partecipanti pesantemente pretrattati con mieloma multiplo che avevano precedentemente ricevuto una terapia mirata a BCMA e quelli che erano naive alla precedente terapia mirata a BCMA.
Ulteriori studi sugli inibitori della gamma-secretasi somministrati con terapie mirate a BCMA sono giustificati negli studi clinici. ( Xagena2023 )
Cowan AJ et al, Lancet Oncology 2023; 24: 811-822
Emo2023 Onco2023 Farma2023
Indietro
Altri articoli
Gotta e incidenza di 12 malattie cardiovascolari
La gotta, una comune artropatia da cristalli, è associata a un aumento del rischio di malattie cardiovascolari. Si è cercato...
Blinatumomab per il trattamento di prima linea di bambini e giovani affetti da leucemia linfoblastica acuta a cellule B
Si è determinato se Blinatumomab ( Blincyto ) sia efficace come alternativa alla chemioterapia intensiva di prima linea con risparmio...
Attività e sicurezza di Eltrombopag in combinazione con Ciclosporina A come trattamento di prima linea degli adulti con anemia aplastica grave: studio SOAR
L’immunosoppressione basata sulla Globulina antitimocitaria ( ATG ) è standard nel trattamento di prima linea per le persone con anemia...
Chemioterapia ad alte dosi e trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche nei pazienti anziani e in buone condizioni con linfoma primario diffuso del sistema nervoso centrale a grandi cellule B: studio MARTA
I trattamenti disponibili per i pazienti più anziani affetti da linfoma diffuso primario del sistema nervoso centrale a grandi cellule...
Sopravvivenza libera da progressione radiografica e sopravvivenza libera da progressione clinica come potenziali surrogati della sopravvivenza globale negli uomini con tumore alla prostata metastatico sensibile agli ormoni
Nonostante il notevole aumento della longevità degli uomini affetti da tumore alla prostata metastatico sensibile agli ormoni ( mHSPC ),...
Prediabete e rischio associato di eventi cardiovascolari e malattia renale cronica tra gli adulti sopravvissuti a tumore infantile nella coorte St Jude Lifetime
Poco si sa circa la prevalenza del prediabete e il rischio associato di eventi cardiovascolari e malattia renale cronica (...
Sopravvivenza globale con Palbociclib più Letrozolo nel tumore mammario avanzato
PALOMA-2 ha dimostrato un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo della sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) con Palbociclib (...
Terapia endocrina adiuvante con Abemaciclib più terapia endocrina per tumore mammario in fase iniziale ad alto rischio, positivo per il recettore ormonale, negativo per HER2
Due anni di Abemaciclib ( Verzenios ) adiuvante combinato con terapia endocrina ( ET ) hanno portato a un miglioramento...
Trattamento diretto all'ipossia del carcinoma orofaringeo correlato al papillomavirus umano
La chemioradioterapia standard a scopo curativo per il carcinoma orofaringeo correlato al papillomavirus umano ( HPV ) determina una tossicità...
Vaccino vivo, attenuato, tetravalente Butantan-Dengue nei bambini e negli adulti
Il vaccino Butantan-Dengue ( Butantan-DV ) è un vaccino sperimentale, monodose, vivo, attenuato, tetravalente contro la malattia dengue, ma sono...