Variante STAT4 e risposta a Ruxolitinib nella morfea pansclerotica invalidante, una sindrome autoinfiammatoria sistemica
La morfea pansclerotica invalidante ( DPM ) è una rara malattia infiammatoria sistemica, caratterizzata da scarsa guarigione delle ferite, fibrosi, citopenia, ipogammaglobulinemia e carcinoma a cellule squamose.
La causa è sconosciuta e la mortalità è elevata.
Sono stati valutati 4 pazienti provenienti da 3 famiglie non-imparentate con un modello di trasmissione autosomica dominante della morfea pansclerotica invalidante.
Il sequenziamento genomico ha identificato in modo indipendente tre varianti eterozigoti in una regione specifica del gene che codifica per il trasduttore del segnale e l'attivatore della trascrizione 4 ( STAT4 ).
Per definire la natura funzionale del difetto genetico sono stati utilizzati test primari sui fibroblasti cutanei e sulle linee cellulari.
È stata anche analizzata l'espressione genica utilizzando il sequenziamento dell'RNA di cellule mononucleate del sangue periferico per identificare le vie infiammatorie che potrebbero essere influenzate dalla morfea pansclerotica invalidante e che potrebbero rispondere alla terapia.
Il sequenziamento del genoma ha rivelato 3 nuove varianti eterozigoti con guadagno di funzione missense in STAT4.
In vitro, i fibroblasti primari della pelle hanno mostrato una maggiore secrezione di interleuchina-6, con compromissione della guarigione delle ferite, contrazione della matrice di collagene e secrezione della matrice.
L’inibizione della segnalazione Janus chinasi JAK-STAT con Ruxolitinib ( Jakavi ) ha portato a un miglioramento del fenotipo dei fibroblasti iperinfiammatori in vitro e alla risoluzione dei marcatori infiammatori e dei sintomi clinici nei pazienti trattati, senza effetti avversi.
Il sequenziamento dell'RNA a cellula singola ha rivelato modelli di espressione coerenti con un fenotipo immunodisregolatore che sono stati opportunamente modificati attraverso l'inibizione di JAK.
Le varianti con guadagno di funzione in STAT4 hanno causato morfea pansclerotica invalidante nelle famiglie studiate.
L'inibitore JAK Ruxolitinib ha attenuato il fenotipo dermatologico e infiammatorio in vitro e nei familiari affetti. ( Xagena2023 )
Baghdassarian H et al, N Engl J Med 2023; 388: 2241-2252
MalRar2023 Med2023 Dermo2023 Farma2023
Indietro
Altri articoli
Brentuximab Vedotin più regime AVD per il trattamento di prima linea del linfoma di Hodgkin sfavorevole in stadio iniziale: studio BREACH
La prognosi dei pazienti con linfoma di Hodgkin sfavorevole allo stadio iniziale rimane insoddisfacente. Sono state valutate l'efficacia e la...
Metotrexato ad alte dosi come profilassi del sistema nervoso centrale nel linfoma aggressivo a cellule B ad alto rischio
La progressione del sistema nervoso centrale ( SNC ) o la recidiva è una complicanza rara ma devastante del linfoma...
Patritumab deruxtecan nel carcinoma al polmone non-a-piccole cellule con mutazione di EGFR dopo terapia con un inibitore della tirosina chinasi di EGFR e chemioterapia a base di Platino: studio HERTHENA-Lung01
Patritumab deruxtecan, o HER3-DXd, è un coniugato anticorpo-farmaco costituito da un anticorpo monoclonale completamente umano diretto al recettore 3 del...
Effetto della Fluvoxamina rispetto al placebo sul tempo di recupero sostenuto nei pazienti ambulatoriali con COVID-19 in forma da lieve a moderata
L'efficacia della Fluvoxamina per ridurre la durata dei sintomi o prevenire l'ospedalizzazione tra i pazienti ambulatoriali con COVID-19 sintomatica in...
Mortalità in studi randomizzati e controllati che utilizzano dispositivi rivestiti di Paclitaxel per procedure interventistiche femoropoplitee
Numerosi studi clinici randomizzati e studi nel mondo reale hanno supportato la sicurezza dei dispositivi rivestiti di Paclitaxel per il...
Beneficio nel tumore alla prostata metastatico ormono-sensibile da Docetaxel
L'aggiunta di Docetaxel ( Taxotere ) alla terapia di deprivazione androgenica ( ADT ) migliora la sopravvivenza nei pazienti con...
Relacorilant più nab-Paclitaxel nei pazienti con carcinoma ovarico recidivante resistente al Platino
Nonostante i progressi terapeutici, gli esiti per le pazienti con tumore all'ovaio resistente / refrattario al Platino rimangono sfavorevoli. La...
Brentuximab vedotin più Nivolumab dopo trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche per i pazienti adulti con linfoma di Hodgkin classico ad alto rischio
Dopo il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche ( HSCT ), il consolidamento con Brentuximab vedotin ( Adcetris ) nei...
Patritumab deruxtecan, un coniugato anticorpo-farmaco ha dimostrato efficacia nel tumore al polmone non-a-piccole cellule avanzato con mutazione di EGFR
Lo studio di fase II HERTHENA-Lung01 ha mostrato che il trattamento con il coniugato anticorpo-farmaco Patritumab deruxtecan ( HER3-DXd...
Arexvy, vaccino per proteggere dalla malattia del tratto respiratorio inferiore causata dal virus respiratorio sinciziale
Arexvy è un vaccino per adulti di età pari o superiore a 60 anni in grado di proteggere dalla malattia...