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Rischio cardiovascolare con farmaci antinfiammatori non-steroidei

Questa revisione sistematica aggiornata di studi farmaco-epidemiologici sul rischio cardiovascolare dei FANS è ampiamente correlata a diverse meta-analisi di studi randomizzati controllati. Essa contribuisce ad apportare nuove informazioni su alcuni farmaci familiari e fornisce dati potenzialmente importanti su alcuni agenti poco studiati.

Farmaci comunemente studiati

I più alti rischi globali sono stati osservati con Rofecoxib ( Vioxx ) e Diclofenac ( Voltaren ) e i più bassi con Ibuprofene ( Brufen ) e Naprossene ( Synflex ).
Il Naprossene è risultato neutrale nei confronti del rischio a tutti i dosaggi, con un rischio relativo significativamente inferiore rispetto a Ibuprofene in un confronto a coppie.

La valutazione degli effetti della dose con Rofecoxib, Celecoxib ( Celecoxib ), Diclofenac, Ibuprofene e Naprossene ed i risultati delle analisi a coppie hanno consentito una valutazione più completa del rischio comparativo di questi popolari farmaci.

Nelle analisi sulla dose è persistita la somiglianza tra Rofecoxib e Diclofenac e in nessuno dei due casi i dati hanno definito una dose inferiore sicura.
Celecoxib ha presentato un rischio elevato complessivo sia a basse dosi ( 200 mg/die o meno ) che ad alte dosi ( più di 200 mg/die ); i dati relativi alle dosi superiori a 200 mg/die sono risultati scarsi in questi studi farmaco-epidemiologici. Tuttavia, le meta-analisi dei risultati di studi randomizzati controllati hanno dimostrato un netto e sostanziale aumento del rischio a dosi giornaliere di 400 mg o più.

I dati hanno suggerito che il Naprossene sia superiore a Ibuprofene in termini di sicurezza cardiovascolare. La sicurezza apparente di Naprossene è ben segnalata, ma ad oggi questa è la prima prova che dimostri una differenza significativa tra questi due farmaci.
Una meta-analisi recentemente pubblicata di studi clinici randomizzati ha concluso che il Naprossene rappresenta la scelta più sicura mentre sono stati trovati livelli più elevati di rischio con Ibuprofene, in particolare per l'ictus.

Tuttavia, solo due studi randomizzati hanno contribuito a fornire dati su Ibuprofene; sono state usate alte dosi ( 2.400 mg/die ) e si sono verificati solo 45 eventi cardiovascolari tra gli utilizzatori.
La dose è critica con Ibuprofene ma non con Naprossene.

Nelle analisi a coppie, Celecoxib è risultato indistinguibile da Naprossene. Tuttavia, nelle analisi generali e nelle indagini relative alla dose, è stato associato ad un aumento statisticamente significativo del rischio.
Il vantaggio di Naprossene su Ibuprofene e Celecoxib è piccolo e deve essere bilanciato con i suoi rischi gastrointestinali. Tuttavia, si può affermare che resti la scelta più sicura quando i FANS devono essere impiegati nei pazienti ad alto rischio di eventi cardiovascolari.

Nel fare questa affermazione si tiene conto del valore complessivo di rischio relativo aggregato, della mancanza di una relazione dose-risposta, della superiorità di Naprossene nei confronti a coppie e della concordanza di questi risultati con la farmacologia, avendo un’elevata attività inibitoria per Cox-1.

Farmaci meno comunemente studiati

I dati per Etoricoxib ( Arcoxia ) sono scarsi; è simile nella struttura chimica e nella farmacologia a Rofecoxib; ha mostrato un più alto rischio relativo di eventi cardiovascolari rispetto a Ibuprofene e Naprossene nei confronti a coppie e aveva un valore di rischio relativo non-significativamente maggiore di Rofecoxib e Diclofenac.
Questi dati sono coerenti con i risultati del programma MEDAL randomizzato, che ha trovato livelli simili di rischio cardiovascolare con Etoricoxib e Diclofenac. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati ha anche rilevato che Etoricoxib ha il più alto rischio relativo di morte cardiovascolare, ma non è stato trovato un aumento del rischio di infarto miocardico, ictus, o un esito cardiovascolare composito.
Al momento, dato il piccolo numero di eventi considerati, non è possibile risolvere questa apparente contraddizione.

Valdecoxib ( Bextra ), come Etoricoxib, è un farmaco altamente selettivo per Cox-2; è stato ritirato dal mercato nel 2005 dopo un numero eccessivo di eventi cardiovascolari segnalati tra i pazienti che hanno subito interventi chirurgici cardiaci.
In questa meta-analisi, non è stato associato a un aumento del rischio complessivo.
Gli studi sono stati intrapresi tra due popolazioni che includevano pazienti Medicare e Medicaid negli Stati Uniti. Mentre entrambe le popolazioni presentavano sottostanti rischi cardiovascolari, una revisione dei tassi di eventi tra i diversi sottogruppi ha mostrato che Valdecoxib era paragonabile ad altri farmaci.
Non è possibile al momento risolvere l'apparente discrepanza tra i dati randomizzati e non-randomizzati, che può essere dovuta alla casualità.

La revisione contiene informazioni su quattro farmaci che non sono stati inclusi nelle precedenti meta-analisi dei dati di studi randomizzati e che sono stati poco studiati in relazione alla loro sicurezza cardiovascolare: Piroxicam ( Feldene ), Etodolac ( Lodine ), Indometacina ( Indoxen ) e Meloxicam ( Mobic ).

Piroxicam è simile al Naprossene nell’essere un inibitore selettivo di Cox-1.
In queste analisi ha avuto un profilo di rischio cardiovascolare simile a quello del Naprossene.
Tuttavia il suo uso negli ultimi anni è diminuito a causa delle preoccupazioni relative al rischio molto elevato di gravi eventi gastrointestinali.

Etodolac è stato studiato più ampiamente e nelle analisi non-accoppiate ha mostrato un profilo di rischio simile a quello di Rofecoxib.
Tuttavia, le analisi accoppiate hanno evidenziato come Etodolac sia simile a due farmaci a basso rischio, Ibuprofene e Naprossene.

L’Indometacina sembra avere un profilo di rischio simile a quello del Diclofenac in analisi sia spaiate che a coppie, ed è associata a un elevato rischio di danno gastrointestinale, così come ad effetti negativi sul sistema nervoso centrale.
Il farmaco viene ancora comunemente raccomandato per il trattamento della gotta, ma sembra che vi siano buone ragioni per non mantenerne l’uso nella pratica clinica.

I dati relativi a Meloxicam sono scarsi; nonostante avesse un più alto rischio relativo rispetto a Naprossene nell’analisi accoppiata, questa differenza non è risultata statisticamente significativa. Tuttavia, il valore P di questo confronto, anche se non ha soddisfatto la soglia corretta di Bonferroni, era vicino a 0.01.
Per il resto Meloxicam appare simile a Ibuprofene e Celecoxib e probabilmente ha un livello di rischio di gravi eventi gastrointestinali simile a quello di Diclofenac.
Tuttavia, tenendo conto della sua relativa selettività per Cox-2, dovrebbe essere evitato nei pazienti ad alto rischio di eventi cardiovascolari.

Conclusioni

Dal punto di vista clinico, Naprossene e Ibuprofene a basse dosi forniscono i profili di rischio cardiovascolare più favorevoli. Questo vantaggio deve essere valutato anche in base ai rischi gastrointestinali dei farmaci, e per quanto riguarda Ibuprofene, per evitare l’antagonismo con gli effetti benefici dell'Acido Acetilsalicilico ( Aspirina ).

Mentre Celecoxib è indistinguibile dal Naprossene nei confronti a coppie, i dati più completi relativi alle dosi disponibili negli studi clinici randomizzati e la considerazione della sua relativa selettività Cox-2, rendono sconsigliabile raccomandare il farmaco nei pazienti a rischio di eventi cardiovascolari.

I dati per Etoricoxib sono limitati, ma sollevano seri dubbi circa la sua sicurezza, in particolare per via del fatto che farmaci analoghi come Rofecoxib e Lumiracoxib sono già stati ritirati.

La revisione sostiene la necessità di un’azione normativa sul Diclofenac, in particolare in quanto è disponibile senza ricetta in molti Paesi.
I dati mostrano un aumento del rischio con dosi basse, a differenza dei suoi farmaci concorrenti.

Nel caso di Ibuprofene, le avvertenze nella scheda tecnica dovrebbero essere rafforzate per sconsigliare i pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare di superare la dose massima raccomandata per l’utilizzo senza prescrizione di 1.200 mg/die.

La revisione getta inoltre dubbi sulla sicurezza di un farmaco più vecchio, l’Indometacina. L’Indometacina provoca una serie di effetti gastrointestinali e sul sistema nervoso centrale che, combinati con le prove disponibili sul rischio cardiovascolare, dovrebbero portare a una revisione sul suo uso clinico continuativo. ( Xagena2011 )

Fonte: PloS Medicine 2011

Reuma2011 Farma2011