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Effetti della Tirzepatide per via sottocutanea rispetto al placebo o alla Semaglutide sulla funzione delle isole pancreatiche e sulla sensibilità all'Insulina negli adulti con diabete di tipo 2

La Tirzepatide ( Mounjaro ), un doppio agonista del recettore del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente ( GIP ) e del recettore di GLP-1, ha mostrato una notevole capacità di abbassare la glicemia, consentendo a molti pazienti con diabete di tipo 2 di lunga data di raggiungere la normoglicemia.

Si è cercato di comprendere i meccanismi fisiologici alla base dell'azione della Tirzepatide nel diabete mellito di tipo 2 in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a bracci paralleli, di fase 1, condotto in due Centri in Germania.
I pazienti eleggibili avevano un'età compresa tra 20 e 74 anni, soffrivano di diabete di tipo 2 da almeno 6 mesi e venivano trattati con consigli sullo stile di vita e dosi stabili di Metformina, con o senza una dose stabile aggiuntiva di un altro medicinale antiperglicemico orale, 3 mesi prima dell'ingresso nello studio.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere per via sottocutanea Tirzepatide 15 mg, Semaglutide ( Ozempic ) 1 mg oppure placebo una volta a settimana.
Le misurazioni degli endpoint sono state eseguite al basale e l'ultima settimana di terapia ( settimana 28 ).

L'endpoint primario era l'effetto della Tirzepatide rispetto al placebo sulla variazione del clamp disposition index ( combinando le misure della secrezione di Insulina e della sensibilità ) dal basale alla settimana 28 di trattamento, ed è stato analizzato nel set di analisi farmacodinamiche, che comprendeva tutti i partecipanti assegnati in modo casuale che hanno ricevuto almeno una dose di un farmaco in studio e disponevano di dati farmacodinamici valutabili.

La sicurezza è stata analizzata nella popolazione di sicurezza, che comprendeva tutti i partecipanti assegnati in modo casuale che hanno ricevuto almeno una dose di un farmaco in studio.

Gli endpoint secondari includevano l'effetto di Tirzepatide rispetto a Semaglutide sulla variazione del clamp disposition index dal basale alla settimana 28 di trattamento, il controllo della glicemia, il tasso di secrezione totale di Insulina, il valore M ( sensibilità all'Insulina ), e le concentrazioni di glucagone a digiuno e postprandiale.
Gli endpoint esplorativi includevano la variazione delle concentrazioni di insulina a digiuno e postprandiale.

Tra il 2019 e il 2021 sono stati selezionati 184 soggetti, e arruolati 117 partecipanti, tutti inclusi nella popolazione di sicurezza ( 45 nel gruppo Tirzepatide 15 mg, 44 nel gruppo Semaglutide 1 mg e 28 nel gruppo placebo ).
A causa delle interruzioni e delle esclusioni dovute a dati mancanti o non-valutabili, 39 pazienti in ciascun gruppo di trattamento e 24 pazienti nel gruppo placebo hanno rappresentato il set di analisi farmacodinamiche.

Con Tirzepatide, il clamp disposition index è aumentato da una media dei minimi quadrati di 0.3 pmol m-2 l min-2 kg-1 al basale di 1.9 pmol m-2 l min-2 kg-1 per un totale di 2.3 pmol m-2 l min-2 kg-1 alla settimana 28 e, con il placebo, il clamp disposition index non è cambiato molto rispetto al basale ( media dei minimi quadrati al basale 0.4 pmol m-2 l min-2 kg-1; variazione rispetto al basale 0.0 pmol m-2 l min-2 kg-1; media dei minimi quadrati alla settimana 28 0.3; differenza di trattamento stimata [ ETD ] Tirzepatide vs placebo 1.92; P minore di 0.0001 ).

Il miglioramento con Tirzepatide nel clamp disposition index è risultato significativamente maggiore rispetto a Semaglutide ( ETD 0.84 pmol m-2 L min-2 kg-1 ). Questo risultato riflette miglioramenti significativi nel tasso di secrezione di Insulina totale ( ETD 102.09 pmol min-1 m-2 ) e nella sensibilità all'Insulina ( ETD 1.52 mg min-1 kg-1 ) per Tirzepatide rispetto a Semaglutide.

Al test di tolleranza ai pasti, la Tirzepatide ha ridotto significativamente le escursioni glicemiche ( concentrazioni inferiori di insulina e glucagone ) rispetto al placebo, con effetti su queste variabili maggiori rispetto a Semaglutide.

I profili di sicurezza di Tirzepatide e Semaglutide sono stati simili, con eventi avversi gastrointestinali più comuni ( 11, 24%; 13, 30%; e 7, 25%, con nausea; 9, 20%; 13, 30%; e 6, 21%, con diarrea; e 3, 7%; 5, 11%; e 1, 4%, con vomito, rispettivamente per Tirzepatide, Semaglutide e placebo ).
Non ci sono stati decessi.

L'efficacia glicemica dell'agonista del recettore GIP/GLP-1 Tirzepatide nel diabete di tipo 2 deriva da miglioramenti concomitanti nei componenti chiave della fisiopatologia del diabete, vale a dire la funzione delle cellule beta, la sensibilità all'insulina e la secrezione di glucagone.
Questi effetti sono stati ampi e aiutano a spiegare la notevole capacità di abbassare il glucosio della Tirzepatide osservata negli studi di fase 3. ( Xagena2022 )

Heise T et al, Lancet Diabetes & Endocrinology 2022; 10: 418-429

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