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Lapaquistat: sviluppo di un inibitore della squalene sintasi per il trattamento della ipercolesterolemia

Lapaquistat acetato è un inibitore della squalene sintasi in corso di valutazione nel trattamento dell’ipercolesterolemia.

È stato pubblicato un report che riassume i risultati di fase 2 e fase 3 dal Programma clinico di Lapaquistat, interrotto in fase avanzata a causa di potenziali problemi di sicurezza epatica.

I dati di efficacia e sicurezza sono stati raccolti e aggregati da 12 studi ( n=6151 ). di durata compresa tra 6 e 96 settimane, randomizzati, in doppio cieco, paralleli, placebo-controllati o controllati attivamente con monoterapia con Lapaquistat o co-somministrazione di altri farmaci che abbassano i livelli lipidici in pazienti dislipidemici, incluso un ampio ( n=2121 ) studio di sicurezza della durata di 96 settimane.

Tutti gli studi includevano Lapaquistat 100 mg al giorno; 5 includevano il dosaggio di 50 mg e 1 includeva il dosaggio di 25 mg.

Le misure principali di esito erano il cambiamento percentuale del livello di colesterolo LDL, parametri lipidici/metabolici secondari e sicurezza generale.

Lapaquistat 100 mg ha ridotto significativamente i livelli di colesterolo LDL del 21.6% in monoterapia e del 18.0% in combinazione con una statina.

Il farmaco ha inoltre ridotto altri marcatori di rischio cardiovascolare, come la proteina C-reattiva ( CRP ).

Gli eventi avversi totali sono risultati più alti con Lapaquistat che con placebo, benché gli eventi individuali siano risultati in genere simili.

A 100 mg, è stato osservato un aumento nel valore di alanina aminotransferasi maggiore o uguale a 3 volte il limite normale superiore in due o più visite consecutive ( 2.0% versus 0.3% per placebo negli studi di efficacia raggruppati; 2.7% versus 0.7% Atorvastatina a basso dosaggio nello studio a lungo termine ).

Due pazienti in trattamento con Lapaquistat 100 mg hanno soddisfatto i criteri Hy Law di aumento di alanina aminotransferasi più aumento della bilirubina totale.

In conclusione, l’inibizione della squalene sintasi con Lapaquistat acetato, da solo o in combinazione con statine, ha ridotto efficacemente i livelli di colesterolo LDL in modo dose-dipendente.
Gli aumenti nell’alanina aminotransferasi, combinati con un raro aumento della bilirubina, hanno evidenziato potenziali problemi di tollerabilità epatica, che hanno portato all’interruzione dello sviluppo del Progetto. ( Xagena2011 )

Stein EA et al, Circulation 2011; 123: 1974-1985


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