Xapedia.it

Profilo di sicurezza di Opdivo a base di Nivolumab

A ) Nivolumab usato in monoterapia o in associazione a Ipilimumab

Nei dati aggregati di Nivolumab ( Opdivo ) 3 mg/kg in monoterapia in diversi tipi di tumore ( n=2578 ), con un follow-up minimo compreso tra 2,3 e 28 mesi, le reazioni avverse riportate più frequentemente ( maggiore o uguale a 10% ) sono state affaticamento ( 30% ), rash ( 17% ), prurito ( 13% ), diarrea ( 13% ) e nausea ( 12% ).

La maggior parte delle reazioni avverse erano da lievi a moderate ( grado 1 o 2 ). Con un follow-up minimo di 24 mesi nel cancro al polmone non-a-piccole cellule ( NSCLC ), non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.

Nei dati aggregati di Nivolumab 1 mg/kg in associazione ad Ipilimumab 3 mg/kg nel melanoma ( n = 448 ), con un follow-up minimo compreso tra 6 e 28 mesi, le reazioni avverse riportate più frequentemente ( maggiore o uguale a 10% ) sono state rash ( 52% ), affaticamento ( 46% ), diarrea ( 43% ), prurito ( 36% ), nausea ( 26% ), piressia ( 19% ), diminuzione dell'appetito ( 16% ), ipotiroidismo ( 16% ), colite ( 15% ), vomito ( 14% ), artralgia ( 13% ), dolore addominale ( 13% ), cefalea ( 11% ) e dispnea ( 10% ).
La maggior parte delle reazioni erano da lievi a moderate ( grado 1 o 2 ).

Tra i pazienti trattati con Nivolumab 1 mg/kg in associazione ad Ipilimumab 3 mg/kg nello studio CA209067, 154/313 ( 49% ) hanno presentato il primo episodio di reazioni avverse di grado 3 o 4 durante la fase iniziale di associazione. Dei 147 pazienti di questo gruppo che hanno continuato il trattamento nella fase di monoterapia, 47 ( 32% ) hanno manifestato almeno una reazione avversa di grado 3 o 4 durante la fase di monoterapia.

Nivolumab usato in monoterapia per il trattamento adiuvante del melanoma

Nei dati aggregati di Nivolumab 3 mg/kg in monoterapia nel trattamento adiuvante del melanoma (n = 452) le reazioni avverse riportate più frequentemente ( maggiore o uguale a 10% ) sono state affaticamento ( 46% ), rash ( 29% ), diarrea ( 24% ), prurito ( 23% ), nausea ( 15% ), artralgia ( 13% ), dolore muscolo-scheletrico ( 11% ), e ipotiroidismo ( 11% ).
La maggior parte delle reazioni erano da lievi a moderate ( grado 1 o 2 ).

Il profilo si sicurezza complessivo di Nivolumab alla dose di 3 mg/kg nel trattamento adiuvante del melanoma ( n = 452 ) è stato consistente con quello stabilito per Nivolumab in monoterapia nei vari tipi di tumore.

B) Reazioni avverse selezionate

Nivolumab o Nivolumab in associazione ad Ipilimumab è associato a reazioni avverse immuno-correlate. In gran parte dei casi, le reazioni avverse immuno-correlate si sono risolte con una terapia medica appropriata.
L'interruzione permanente del trattamento è stata necessaria in una percentuale più elevata di pazienti trattati con Nivolumab in associazione ad Ipilimumab rispetto ai pazienti trattati con Nivolumab in monoterapia a causa di colite immuno-correlata ( rispettivamente 16% e 0,8% ), epatite immuno-correlata ( 9% e 1% ) ed endocrinopatie immuno-correlate ( 2,7% e 0,1% ). Nei pazienti che manifestavano un evento, corticosteroidi ad alte dosi ( equivalenti ad almeno 40 mg di Prednisone ) sono stati necessari in una percentuale superiore di pazienti trattati con il regime di associazione rispetto ai pazienti trattati con Nivolumab in monoterapia per il controllo della colite immuno-correlata ( rispettivamente 46% e 15% ), dell'epatite immuno-correlata ( rispettivamente 46% e 21% ), delle endocrinopatie immuno-correlate ( rispettivamente 27% e 7% ) e delle reazioni avverse cutanee immuno-correlate ( rispettivamente 7% e 4% ).

Polmonite immuno-correlata

Nei pazienti trattati con Nivolumab in monoterapia, l'incidenza di polmonite, inclusa malattia polmonare interstiziale ed infiltrazione polmonare, è stata del 3,4% ( 87/2578 ). La maggioranza dei casi sono stati di grado di severità 1 o 2, riportati rispettivamente nello 0,8% ( 21/2578 ) e nell'1,7% ( 44/2578 ) dei pazienti. Casi di grado 3 e 4 sono stati riportati, rispettivamente, nello 0,7% ( 19/2578 ) ed in meno dello 0,1% ( 1/2578 ) dei pazienti. In questi studi casi di grado 5 sono stati riportati in meno dello 0,1% ( 2/2578 ) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 3,6 mesi ( range: 0,2-19,6 ). La risoluzione si è verificata in 63 pazienti ( 72,4% ) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,1 settimane ( range: 0,1-96,7+ ); il simbolo + denota un'osservazione censurata.

Nei pazienti trattati con Nivolumab in associazione ad Ipilimumab, l'incidenza di polmonite, inclusa la malattia polmonare interstiziale, è stata del 7,8% ( 35/448 ). I casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 4,7% ( 21/448 ), 1,1% ( 5/448 ) e 0,2% ( 1/448 ) dei pazienti. Uno dei casi di polmonite di grado 3 è peggiorato in un periodo di 11 giorni ed ha avuto un esito fatale. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 2,6 mesi ( range: 0,7-12,6 ). La risoluzione si è verificata in 33 pazienti ( 94,3% ) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,1 settimane ( range: 0,3-35,1+ ).

Colite immuno-correlata

Nei pazienti trattati con Nivolumab in monoterapia, l'incidenza di diarrea, colite o movimenti intestinali frequenti è stata del 13,1% ( 339/2578 ). La maggioranza dei casi sono stati di grado 1 o 2, riportati, rispettivamente, nel 8,5% ( 220/2578 ) e nel 3,0% ( 78/2578 ) dei pazienti. Casi di grado 3 sono stati riportati nell'1,6% ( 41/2578 ) dei pazienti. In questi studi non sono stati riportati casi di grado 4 o 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 1,8 mesi ( range: 0,0-26,6 ). La risoluzione si è verificata in 296 pazienti ( 88,1% ) con un tempo mediano alla risoluzione di 2,1 settimane ( range: 0,1-124,4+ ).

Nei pazienti trattati con Nivolumab in associazione ad Ipilimumab, l'incidenza di diarrea o colite è stata del 46,7% ( 209/448 ). I casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 13,6% ( 61/448 ), 15,8% ( 71/448 ) e 0,4% ( 2/448 ) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 1,2 mesi ( range: 0,0-22,6 ). La risoluzione si è verificata in 186 pazienti ( 89,4% ) con un tempo mediano alla risoluzione di 3,0 settimane ( range: 0,1-159,4+ ).

Epatite immuno-correlata

Nei pazienti trattati con Nivolumab in monoterapia, l'incidenza di anomalie nei test di funzionalità epatica è stata del 6,7% ( 173/2578 ). La maggioranza dei casi sono stati di grado 1 o 2, riportati rispettivamente nel 3,5% ( 91/2578 ) e nell'1,2% ( 32/2578 ) dei pazienti. Casi di grado 3 e 4 sono stati riportati, rispettivamente nel 1,6% ( 41/2578 ) e nello 0,3% ( 9/2578 ) dei pazienti. In questi studi non sono stati riportati casi di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 2,1 mesi ( range: 0,0-27,6 ). La risoluzione si è verificata in 132 pazienti ( 76,7% ) con un tempo mediano alla risoluzione di 5,9 settimane ( range: 0,1-82,6+ ).

Nei pazienti trattati con Nivolumab in associazione ad Ipilimumab, l'incidenza di anomalie delle prove di funzionalità epatica è stata del 29,5% ( 132/448 ). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 6,7% ( 30/448 ), 15,4% ( 69/448 ) e 1,8% ( 8/448 ) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 1,5 mesi ( range: 0,0-30,1 ). La risoluzione si è verificata in 124 pazienti ( 93,9% ) con un tempo mediano alla risoluzione di 5,1 settimane ( range: 0,1-106,9 ).

Nefrite e disfunzione renale immuno-correlate

Nei pazienti trattati con Nivolumab in monoterapia, l'incidenza di nefrite o disfunzione renale è stata del 2,8% ( 71/2578 ). La maggioranza dei casi sono stati di grado 1 o 2, riportati rispettivamente nel 1,6% ( 41/2578 ) e nello 0,7% ( 18/2578 ) dei pazienti. Casi di grado 3 e 4 sono stati riportati, rispettivamente, nello 0,4% ( 11/2578 ) ed in meno dello 0,1% ( 1/2578 ) dei pazienti. In questi studi non sono stati riportati nefrite o disfunzione renale di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 2,3 mesi ( range: 0,0-18,2 ). La risoluzione si è verificata in 42 pazienti ( 61,8% ) con un tempo mediano alla risoluzione di 12,1 settimane ( range: 0,3-79,1+ ).

Nei pazienti trattati con Nivolumab in associazione ad Ipilimumab, l'incidenza di nefrite o disfunzione renale è stata del 5,1% ( 23/448 ). I casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 1,6% ( 7/448 ), 0,9% ( 4/448 ) e 0,7% ( 3/448 ) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 2,6 mesi ( range: 0,5-21,8 ). La risoluzione si è verificata in 21 pazienti ( 91,3% ) con un tempo mediano alla risoluzione di 2,1 settimane ( range: 0,1-125,1+ ).

Endocrinopatie immuno-correlate

Nei pazienti trattati con Nivolumab in monoterapia, l'incidenza di disturbi alla tiroide, inclusi ipotiroidismo o ipertiroidismo, è stata del 9,6% ( 248/2578 ). La maggioranza dei casi sono stati di grado 1 o 2, riportati rispettivamente nel 4,2% ( 107/2578 ) e nel 5,4% ( 139/2578 ) dei pazienti. Casi di disturbi alla tiroide di grado 3 sono stati riportati in meno dello 0,1% ( 2/2578 ) dei pazienti. Sono stati riportati casi di ipofisite ( 1 di grado 1, 2 di grado 2, 5 di grado 3, e 1 di grado 4 ), ipopituitarismo ( 4 di grado 2 e 1 grado 3 ), insufficienza surrenalica ( inclusa insufficienza surrenalica secondaria ) ( 1 di grado 1, 9 di grado 2 e 5 di grado 3 ), diabete mellito ( incluso diabete mellito di tipo 1 ) ( 3 di grado 2 ed 1 di grado 3 ) e chetoacidosi diabetica ( 2 di grado 3 ). In questi studi non sono stati riportati casi di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 2,8 mesi ( range: 0,3-29,1 ). La risoluzione si è verificata in 117 pazienti (42,9%). Il tempo alla risoluzione è variato da 0,4 a 144,1+ settimane.

Nei pazienti trattati con Nivolumab in associazione ad Ipilimumab, l'incidenza di disturbi alla tiroide è stata del 25,2% ( 113/448 ). Disturbi alla tiroide di grado 2 e di grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 14,5% ( 65/448 ) e 1,3% ( 6/448 ) dei pazienti. Ipofisite ( inclusa ipofisite linfocitaria ) di grado 2 e di grado 3 si è manifestata, rispettivamente, nel 5,8% ( 26/448 ) e nel 2,0% ( 9/448 ) dei pazienti. Ipopituitarismo di grado 2 e grado 3 si è manifestato, rispettivamente, nello 0,4% ( 2/448 ) e nello 0,7% ( 3/448 ) dei pazienti. Insufficienza surrenalica ( inclusa insufficienza surrenalica secondaria ) di grado 2, di grado 3 e di grado 4 si è manifestata, rispettivamente, nel 1,6% ( 7/448 ), 1,3% ( 6/448 ) e 0,2% ( 1/448 ) dei pazienti. Diabete mellito di grado 1, di grado 2, di grado 3 e di grado 4 e chetoacidosi diabetica di grado 4 sono stati riportati ciascuno nello 0,2% ( 1/448 ) dei pazienti. Non sono state riferite endocrinopatie di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 1,9 mesi ( range: 0,0-28,1 ). La risoluzione si è verificata in 64 pazienti ( 45,4% ). Il tempo alla risoluzione è variato da 0,4 a 155,4+ settimane.

Reazioni avverse cutanee immuno-correlate

Nei pazienti trattati con Nivolumab in monoterapia, l'incidenza di rash è stata del 26,4% ( 680/2578 ). La maggior parte dei casi sono stati di grado 1, riportati nel 20,1% ( 518/2578 ) dei pazienti. Casi di grado 2 e 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 5,1% ( 131/2578 ) e nel 1,2% ( 31/2578 ) dei pazienti. In questi studi non sono stati riportati casi di grado 4 o 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 1,4 mesi ( range: 0,0-27,9 ). La risoluzione si è verificata in 428 pazienti ( 63,8% ) con un tempo mediano alla risoluzione di 17,1 settimane ( 0,1-150,0+ ).

Nei pazienti trattati con Nivolumab in associazione ad Ipilimumab, l'incidenza di rash è stata del 65,0% ( 291/448 ). I casi di rash di grado 2 e di grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 20,3% ( 91/448 ) e 7,6% ( 34/448 ) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 4 o 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 0,5 mesi ( range: 0,0-19,4 ). La risoluzione si è verificata in 191 pazienti ( 65,9% ) con un tempo mediano alla risoluzione di 11,4+ settimane ( range: 0,1-150,1+ ).

Sono stati osservati rari casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica alcuni dei quali ad esito fatale.

Reazioni all'infusione

Nei pazienti trattati con Nivolumab in monoterapia, l'incidenza di ipersensibilità / reazioni all'infusione è stata del 4,7% ( 121/2578 ), inclusi 6 casi di grado 3 e 2 casi di grado 4.

Nei pazienti trattati con Nivolumab in associazione ad Ipilimumab, l'incidenza di ipersensibilità / reazioni all'infusione è stata del 3,8% ( 17/448 ); tutte le reazioni erano di grado 1 o 2. Casi di grado 2 sono stati riportati nel 2,2% ( 10/448 ) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 3-5.

Complicanze del trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche nel linfoma di Hodgkin classico

La malattia da trapianto contro l'ospite ( GVHD ) ad insorgenza rapida è stata riportata con l'uso di Nivolumab prima e dopo trapianto HSCT allogenico. Su 49 pazienti, valutati in 2 studi sul linfoma di Hodgkin classico, sottoposti a trapianto HSCT allogenico dopo aver interrotto Nivolumab in monoterapia, la malattia GVHD acuta di grado 3 o 4 è stata riportata in 13/49 pazienti ( 26,5% ). la malattia GVHD iperacuta, definita come una malattia GVHD acuta che si verifica entro 14 giorni dall'infusione delle cellule staminali, è stata riportata in 3 pazienti ( 6% ). Una sindrome febbrile che ha richiesto steroidi, senza identificazione di una causa infettiva, è stata riportata in 6 pazienti ( 12% ) entro le prime 6 settimane post-trapianto, con 3 pazienti che hanno risposto agli steroidi. La malattia veno-occlusiva epatica si è verificata in un paziente, che è deceduto a causa di malattia GVHD ed insufficienza multi-organo. Nove dei 49 pazienti ( 18,4% ) sono deceduti a causa delle complicanze del trapianto HSCT allogenico dopo Nivolumab. I 49 pazienti hanno avuto un follow-up mediano dopo il successivo trapianto HSCT allogenico di 5,6 mesi ( range: 0-19 mesi ).

Anomalie di laboratorio

Nei pazienti trattati con Nivolumab in monoterapia, la proporzione di pazienti che ha presentato un cambiamento dal valore basale ad un'anomalia di laboratorio di grado 3 o 4 è stata la seguente: 5,2% per l'anemia ( tutti casi di grado 3 ), 1,0% per la trombocitopenia, 1,0% per la leucopenia, 10% per la linfopenia, 1,1% per la neutropenia, 2,1% per l'aumento della fosfatasi alcalina, 2,7% per l'aumento di AST, 2,2% per l'aumento di ALT, 1,2% per l'aumento della bilirubina totale, 0,9% per l'aumento della creatinina, 3,8% per l'iperglicemia, 1,0 per l'ipoglicemia, 3,5% per l'aumento dell'amilasi, 7,9% per l'aumento della lipasi, 6,4% per l'iponatremia, 1,8% per l'iperpotassiemia, 1,5% per l'ipopotassiemia, 1,2% per l'ipercalcemia, 0,7% per l'ipermagnesiemia, 0,5% per l'ipomagnesiemia, 0,7% per l'ipocalcemia e 0,1% per l'ipernatremia.

Nei pazienti trattati con Nivolumab in associazione ad Ipilimumab, la proporzione di pazienti che ha presentato un peggioramento dal valore basale ad un'anomalia di laboratorio di grado 3 o 4 è stata la seguente: 2,8% per l'anemia ( tutti casi di grado 3 ), 1,2% per la trombocitopenia, 0,5% per la leucopenia, 6,7% per la linfopenia, 0,7% per la neutropenia, 4,3% per l'aumento della fosfatasi alcalina, 12,4% per l'aumento di AST, 15,3% per l'aumento di ALT, 1,2% per l'aumento della bilirubina totale, 2,4% per l'aumento della creatinina, 5,3% per l'iperglicemia, 8,7% per l'aumento dell'amilasi, 19,5% per l'aumento della lipasi, 1,2% per l'ipocalcemia, 0,2% ciascuno per l'iponatremia e l'ipercalcemia, 0,5% per l'iperpotassiemia, 0,3% per l'ipermagnesiemia, 4,8% per l'ipopotassiemia e 9,5% per l'iponatremia.

Immunogenicità

Dei 2022 pazienti che sono stati trattati con 3 mg/kg di Nivolumab in monoterapia ogni 2 settimane e valutabili per la presenza di anticorpi anti-farmaco, 231 pazienti ( 11,4% ) sono risultati positivi per gli anticorpi anti-farmaco derivanti dal trattamento, con 15 pazienti ( 0,7% ) che risultavano postivi per gli anticorpi neutralizzanti.

Dei 394 pazienti trattati con Nivolumab in associazione ad Ipilimumab e valutabili per la presenza di anticorpi anti-Nivolumab, 149 pazienti ( 37,8% ) risultavano positivi per gli anticorpi anti-Nivolumab derivanti dal trattamento, con 18 pazienti ( 4,6% ) che risultavano positivi per gli anticorpi neutralizzanti. Sebbene la clearance di Nivolumab sia aumentata del 24% quando erano presenti anticorpi anti-Nivolumab, sulla base delle analisi di farmacocinetica e di esposizione-risposta non ci sono state evidenze di perdita di efficacia o di alterazione del profilo tossicologico in presenza degli anticorpi né per Nivolumab in monoterapia né per l'associazione.

Anziani

Non sono state riportate differenze complessive in termini di sicurezza tra i pazienti anziani ( maggiore o uguale a 65 anni ) ed i pazienti più giovani ( minore di 65 anni ). I dati sui pazienti con tumore al polmone non-a-piccole cellule, carcinoma a cellule squamose della testa e del collo e melanoma adiuvante di età pari o superiore a 75 anni sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni su tale popolazione. I dati sui pazienti con linfoma di Hodgkin classico di età pari o superiore a 65 anni sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni su tale popolazione.

Compromissione epatica o renale

Nello studio nel carcinoma polmonare non-a-piccole cellule non-squamoso ( CA209057 ) il profilo di sicurezza nei pazienti con compromissione renale o epatica al basale è stato comparabile a quello nella popolazione complessiva. Questi risultati devono essere interpretati con cautela a causa delle piccole dimensioni del campione all'interno dei sottogruppi.

C) Sovradosaggio

Negli studi clinici non sono stati riportati casi di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio per individuare segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere istituito immediatamente un appropriato trattamento sintomatico. ( Xagena2024 )

Fonte: EMA, 2024

Dermo2024 Pneumo2024 Nefro2024 Uro2024 Emo2024 Neuro2024 Oto2024 Onco2024 Farma2024