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Selonsertib nei pazienti con fibrosi a ponte o cirrosi compensata dovuta a NASH: risultati degli studi STELLAR di fase III randomizzati

La chinasi 1 che regola il segnale dell'apoptosi ( ASK1 ) svolge un ruolo chiave nel danno epatocitario, nell'infiammazione e nella fibrosi nella steatoepatite non-alcolica ( NASH ).

E' stata valutata la sicurezza e l'effetto antifibrotico di Selonsertib, un inibitore selettivo di ASK1, nei pazienti con fibrosi avanzata dovuta a NASH.

Sono stati condotti due studi di fase III, randomizzati e controllati con placebo, in doppio cieco, riguardo Selonsertib nei pazienti con NASH e fibrosi a ponte ( F3, STELLAR-3 ) o cirrosi compensata ( F4, STELLAR-4 ).
I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:2:1 a ricevere Selonsertib 18 mg, Selonsertib 6 mg o placebo una volta al giorno per 48 settimane.
Le biopsie epatiche sono state eseguite allo screening e alla settimana 48 e sono stati valutati i test non-invasivi di fibrosi ( NIT ).

L'endpoint primario di efficacia era la percentuale di pazienti con miglioramento di 1 o più stadi della fibrosi senza peggioramento della NASH alla settimana 48.
Ulteriori endpoint includevano cambiamenti nei test non-invasivi di fibrosi, progressione verso la cirrosi ( in STELLAR-3 ) ed eventi clinici correlati al fegato.

Nessuno dei due studi ha raggiunto l'endpoint primario di efficacia. Nello STELLAR-3, il miglioramento della fibrosi senza peggioramento della NASH è stato osservato nel 10% ( 31/322, p = 0,49 rispetto al placebo ), nel 12% ( 39/321, p = 0,93 rispetto al placebo ) e nel 13% ( 21/159 ) di pazienti nei gruppi Selonsertib 18 mg, Selonsertib 6 mg e placebo, rispettivamente.

Nello studio STELLAR-4, l'endpoint primario è stato raggiunto rispettivamente nel 14% ( 51/354; p = 0,56 ), 13% ( 45/351; p = 0,93 ) e 13% ( 22/172 ) dei pazienti.

Sebbene Selonsertib abbia portato a riduzioni dose-dipendenti dell'espressione epatica di fosfo-p38 indicativa di attività farmacodinamica, non ha avuto effetti significativi sulla biochimica epatica, sui test non-invasivi di fibrosi, sulla progressione verso la cirrosi o sugli eventi clinici.
I tassi e i tipi di eventi avversi erano simili tra i gruppi Selonsertib e placebo.

In conclusione, 48 settimane di monoterapia con Selonsertib non hanno mostrato effetti antifibrotici nei pazienti con fibrosi a ponte o cirrosi compensata dovuta a steatoepatite non-alcolica. ( Xagena2020 )

Harrison SA et al, J Hepatol 2020; 73: 26-39

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