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Testosterone per prevenire o far regredire il diabete di tipo 2 negli uomini arruolati nel Programma sullo stile di vita T4DM

Gli uomini in sovrappeso o obesi hanno spesso basse concentrazioni sieriche di testosterone, che sono associate a un aumentato rischio di diabete mellito di tipo 2.
Si è determinato se il trattamento con Testosterone prevenga la progressione o faccia regredire il diabete di tipo 2 precoce, al di là degli effetti di un Programma di stile di vita basato sulla comunità.

T4DM era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di 2 anni, di fase 3b, condotto presso sei Centri di cura australiani. Uomini di età compresa tra 50 e 74 anni, con una circonferenza della vita di 95 cm o superiore, una concentrazione sierica di testosterone di 14.0 nmol/l o inferiore ma senza ipogonadismo patologico e ridotta tolleranza al glucosio ( glicemia OGTT [ test di tolleranza al glucosio orale ] a 2 ore 7.8-11.0 mmol/l ) o diabete di tipo 2 di nuova diagnosi ( purchè glicemia OGTT a 2 ore inferiore o uguale a 15.0 mmol/l ) sono stati arruolati in un Programma sullo stile di vita e assegnati in modo casuale a ricevere un iniezione intramuscolare di Testosterone undecanoato ( 1.000 mg ) oppure placebo al basale, a 6 settimane e poi ogni 3 mesi per 2 anni.

La randomizzazione è stata eseguita includendo la stratificazione per Centro, gruppo di età, circonferenza vita, glicemia OGTT a 2 ore, fumo e storia familiare di primo grado di diabete di tipo 2.

Gli esiti primari a 2 anni erano il diabete di tipo 2 ( glicemia OGTT a 2 ore maggiore o uguale a 11.1 mmol/l) e la variazione media dal basale nel glucosio OGTT a 2 ore, valutati in base all'intention-to-treat ( ITT ).

Per la valutazione della sicurezza, è stato effettuato un monitoraggio in cieco dell'ematocrito e dell'antigene prostatico specifico ( PSA ) e sono stati analizzati eventi avversi gravi prespecificati.

Tra il 2013 e il 2017, su 19.022 uomini che erano stati sottoposti a screening preliminare, 1.007 ( 5% ) sono stati assegnati in modo casuale al gruppo placebo ( n=503 ) e al gruppo Testosterone ( n=504 ).

A 2 anni, una glicemia a 2 ore di 11.1 mmol/l o superiore mediante test OGTT è stata riportata in 87 su 413 partecipanti ( 21% ) con dati disponibili nel gruppo placebo e in 55 su 443 partecipanti ( 12% ) nel gruppo Testosterone ( rischio relativo, TT=0.99; P=0.0007 ).

La variazione media dal basale della glicemia a 2 ore è stata di −0.95 mmol/l nel gruppo placebo e −1.70 mmol/l nel gruppo Testosterone ( differenza media −0.75 mmol/l; P minore di 0.0001 ).

L'effetto del trattamento è stato indipendente dal testosterone sierico al basale. Un trigger di sicurezza per l'ematocrito superiore al 54% si è verificato in 6 dei 484 partecipanti ( 1% ) nel gruppo placebo e in 106 dei 491 partecipanti ( 22% ) nel gruppo Testosterone, e un trigger per un aumento di 0.75 microg/ml o più di PSA si è verificato in 87 su 468 partecipanti ( 19% ) nel gruppo placebo e in 109 su 480 partecipanti (23%) nel gruppo Testosterone.

Eventi avversi gravi prespecificati si sono verificati in 37 su 503 pazienti nel gruppo placebo ( 7.4% ) e in 55 su 504 pazienti nel gruppo Testosterone ( 10.9% ).
Ci sono stati 2 decessi in ogni gruppo.

Il trattamento con Testosterone per 2 anni ha ridotto la percentuale di partecipanti con diabete mellito di tipo 2 oltre gli effetti di un Programma di stile di vita.
L'aumento dell'ematocrito potrebbe limitare il trattamento.
La durabilità a lungo termine, la sicurezza e gli effetti cardiovascolari dell'intervento devono essere ulteriormente studiati. ( Xagena2021 )

Wittert G et al, Lancet Diabetes & Endocrinology 2021; 9: 32-45

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