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Effetto di Inclisiran sul target terapeutico PCSK9 sulle lipoproteine ​​aterogeniche: studio ORION 1

Lo studio ORION-1 ( Trial to Evaluate the Effect of ALN-PCSSC Treatment on Low Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C ) ha dimostrato che Inclisiran, un siRNA [ short interfering RNA; RNA interferente breve ] terapeutico mirato a mRNA della proteasi PCSK9 ( proproteina convertasi subtilisina / kexina di tipo 9 ) all'interno degli epatociti, produce significativa riduzione del colesterolo LDL.
Gli effetti di Inclisiran su altri lipidi non sono stati ben descritti.

ORION-1 è stato uno studio di fase 2 che ha valutato 6 regimi di dosaggio di Inclisiran rispetto al placebo.
I partecipanti con elevato colesterolo LDL nonostante abbiano ricevuto una terapia con statine massimamente tollerata hanno ricevuto un regime iniziale a dose singola ( 200, 300 o 500 mg ) o a due dosi ( 100, 200 o 300 mg al giorno 1 e 90 ) di Inclisiran oppure placebo.

Questa analisi prespecificata ha riportato le riduzioni percentuali nel colesterolo non-HDL, apolipoproteina ( apo ) B, colesterolo VLDL, lipoproteina (a), trigliceridi, colesterolo HDL e apo A1 al momento temporale di efficacia primario ( giorno 180 ).
Ulteriori analisi prespecificate hanno riportato il decorso temporale delle variazioni dal basale ad ogni visita al giorno 210, la variazione interindividuale nella risposta e il raggiungimento degli obiettivi lipidici.

L'età media dei 501 partecipanti era di 63 anni, il 65% era di sesso maschile, il 69% presentava malattie cardiovascolari aterosclerotiche, il 73% usava statine e il colesterolo LDL medio era di 128 mg/dl.

Una singola dose di Inclisiran ha ridotto apo B, colesterolo non-HDL e il colesterolo VLDL nell’arco di 210 giorni.

Una seconda dose di Inclisiran ha fornito un ulteriore abbassamento di questi lipidi.
Al giorno 180, il colesterolo non-HDL è stato abbassato in modo dose-dipendente: del 25% da 148 a 110 mg/dl nel gruppo monodose da 200 mg e del 46% da 161 a 91 mg/dl nel gruppo da 300 mg per 2 dosi.

Per gli stessi regimi di dosaggio, apo B è stata ridotta del 23% da 101 a 78 mg/dl e del 41% da 106 a 65 mg/dl ( P minore di 0.001 per tutti i gruppi rispetto a placebo ).

Nel gruppo di 2 dosi da 300 mg, tutti i soggetti hanno presentato riduzioni di apo B e colesterolo non-HDL.
E' stata osservata una variazione interindividuale maggiore nelle riduzioni di colesterolo VLDL, trigliceridi e lipoproteina ​​(a).

Nel gruppo con 2 dosi di 300 mg, le percentuali di pazienti che raggiungevano gli obiettivi di apo B raccomandati dalle lineeguida per i pazienti ad alto rischio e ad alto rischio al giorno 180 erano del 78% e del 90%; il 68% e l'83% dei partecipanti hanno raggiunto valori di colesterolo non-HDL inferiori a 100 e inferiori a 130 mg/dl.

In conclusione, Inclisiran ha prodotto riduzioni significative e prolungate delle lipoproteine ​​aterogeniche, suggerendo che l'inibizione della sintesi della proteasi PCSK9 attraverso siRNA può essere una valida alternativa ad altri approcci che hanno come bersaglio PCSK9. ( Xagena2018 )

Ray KK et al, Circulation 2018; 138: 1304-1316

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