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Impatto del genotipo TPMT sulla malattia residua minima dopo somministrazione di Mercaptopurina nella fase precoce della leucemia linfoblastica acuta dei bambini

Una risposta precoce alla polichemioterapia, comprendente Mercaptopurina ( Purinethol ), misurata mediante la malattia residua minima, è un importante fattore prognostico per i bambini con leucemia linfoblastica acuta.

La tiopurina metiltransferasi ( TPMT ) è coinvolta nel metabolismo della Mercaptopurina ed è soggetta a polimorfismo genetico.
Gli individui eterozigoti presentano un’attività TPMT intermedia, mentre gli individui omozigoti mutanti hanno un’attività TPMT molto ridotta.

E’ stato compiuto uno studio allo scopo di valutare l’associazione tra genotipo TPMT e malattia residua minima prima e dopo trattamento con Mercaptopurina, in fase precoce, dei bambini affetti da leucemia linfoblastica acuta.

Un totale di 814 bambini con leucemia linfoblastica acuta, arruolati consecutivamente nello studio ALL-BFM ( Acute Lymphoblastic Leukemia-Berlin-Frankfurt-Münster ) 2000 tra l’ottobre 1999 ed il settembre 2002, sono stati sottoposti a genotipizzazione di TPMT.
La malattia residua minima è stata rilevata ai giorni di trattamento 33 e 78.
Un ciclo di 4 settimane di Mercaptopurina è stato somministrato tra le due misurazioni di malattia residua minima.

Quattro pazienti omozigoti per un allele mutante TPMT , e conseguentemente con un deficit nell’attività dell’enzima, sono stati trattati con dosi ridotte di Mercaptopurina, e quindi non sono stati inclusi nell’analisi.

I pazienti eterozigoti ( n = 55 ) per le varianti alleliche di TPMT, con più ridotta attività enzimatica, hanno riportato una percentuale significativamente inferiore di positività per la malattia residua minima ( 9.1% ) rispetto ai pazienti con gli alleli wild-type omozigoti ( n = 755 ) ( 22.8% ), al giorno 78 ( p = 0.02 ).
Questo corrisponde ad una riduzione del rischio di 2.9 volte per i pazienti con alleli eterozigoti wild-type ( relative risk, RR = 0.34 ).

Lo studio ha dimostrato che il genotipo TPMT ha un sostanziale impatto sulla malattia residua minima dopo somministrazione di Mercaptopurina, in fase precoce, ai bambini con leucemia linfoblastica acuta, molto probabilmente attraverso la regolazione dell’intensità della dose di Mercaptopurina.
Quanto ottenuto è a sostegno del ruolo dell’analisi della malattia residua minima nella valutazione genotipo-fenotipo negli studi clinici con impiego di polichemioterapici.( Xagena2005 )

Stanulla M et al, JAMA 2005; 293: 1485-1489


Emo2005