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Cancro al seno avanzato e resistenza agli inibitori dell’aromatasi: vantaggi dall’impiego di bassi dosaggi di Estradiolo

È stato ipotizzato che paradossalmente la terapia di deprivazione estrogenica a base di inibitori dell’aromatasi possa sensibilizzare le cellule di tumore del seno positivi per il recettore degli ormoni ( HR+ ) a basse dosi di terapia con Estradiolo.

I Ricercatori della Washington University School of Medicine di St Louis ( Stati Uniti ) hanno condotto uno studio per determinare se 6 mg giornalieri di Estradiolo rappresentassero una terapia utilizzabile per donne in postmenopausa con cancro al seno in stadio avanzato, HR+ e resistente agli inibitori dell’aromatasi.

In uno studio randomizzato di fase 2, sono stati somministrati 6 mg vs 30 mg di Estradiolo orale al giorno.

Le pazienti eleggibili ( 66 randomizzate ) avevano tumore del seno metastatico trattato con inibitore dell’aromatasi con sopravvivenza libera da progressione (maggiore o uguale a 24 settimane ) o recidiva ( dopo 2 o più anni ) con uso adiuvante dell’inibitore dell’aromatasi.

Le pazienti ad alto rischio di eventi avversi legati all’uso di Estradiolo sono state escluse.

Le pazienti sono state esaminate dopo 1 e 2 settimane per la tossicità clinica e di laboratorio e per riesacerbazione della malattia e in seguito ogni 4 settimane.
La valutazione radiologica del tumore è stata effettuata ogni 12 settimane, almeno 1 lesione misurabile o 4 lesioni misurabili ( malattia solo ossea ) sono state valutate per la risposta del tumore.

Le pazienti sono state assegnate in modo casuale a ricevere 1 compressa per via orale di Estradiolo generico ( 2 mg ), 3 volte al giorno, o 5 compresse da 2 mg, 3 volte al giorno.

L’endpoint primario era il tasso di beneficio clinico ( risposta più malattia stabile a 24 settimane ); gli esiti secondari comprendevano tossicità, sopravvivenza libera da progressione, tempo al fallimento della terapia, qualità di vita e proprietà predittive della reazioni flare metaboliche individuate con PET/TC con fluorodeossiglucosio F18.

L’incidenza di eventi avversi di grado 3 o superiore nel gruppo 30 mg ( 34% ) sono risultati più alti che nel gruppo 6 mg ( 18%; P=0.03 ).

I tassi di beneficio clinico sono stati pari al 28% nel gruppo 30 mg e 29% nel gruppo 6 mg.

Un aumento nella captazione del fluorodeossiglucosio F 18 stimolato dall’Estradiolo ( maggiore o uguale al 12%, definito in modo prospettico ) è risultato predittivo della risposta ( valore predittivo positivo 80% ).

Sette pazienti con malattia sensibile all’Estradiolo sono state nuovamente trattate con inibitori dell’aromatasi alla progressione con Estradiolo, e tra queste 3 hanno mostrato risposta parziale e 1 malattia stabile, indicando una risensibilizzazione alla deprivazione estrogenica.

In conclusione, nelle donne con tumore alla mammella in stadio avanzato e con resistenza acquisita agli inibitori dell’aromatasi, una dose giornaliera di 6 mg di Estradiolo è associata a un tasso di beneficio clinico simile a quello di una dose di 30 mg con meno eventi avversi gravi.

L’efficacia del trattamento con la dose più bassa deve essere ulteriormente esaminata in studi clinici di fase III. ( Xagena2009 )

Ellis MJ et al, JAMA 2009; 302: 774-780


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