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Rischio comparativo di malformazioni congenite maggiori con combinazioni di farmaci anticonvulsivanti rispetto alla monoterapia con Valproato in gravidanza

Il Valproato ( Depakin ) dovrebbe essere evitato in gravidanza, ma è il farmaco più efficace per l'epilessia generalizzata. Il trattamento alternativo può richiedere combinazioni di altri farmaci.

È stato descritto l'uso nel primo trimestre di combinazioni di farmaci anticonvulsivanti ( ASM ) che rappresentano alternative rilevanti al Valproato e si è determinato se combinazioni specifiche fossero associate a un rischio inferiore di malformazioni congenite maggiori ( MCM ) rispetto alla monoterapia con Valproato.

È stato condotto uno studio di coorte basato sulla popolazione utilizzando registri nazionali collegati di Danimarca, Finlandia, Islanda, Norvegia e Svezia e dati sanitari amministrativi provenienti da Stati Uniti e Nuovo Galles del Sud, Australia.

È stato descritto l’uso nel primo trimestre delle combinazioni di farmaci anticonvulsivanti tra le donne incinte con epilessia dal 2000 al 2020.

È stato confrontato il rischio di malformazioni congenite maggiori dopo l’esposizione nel primo trimestre alle combinazioni di farmaci anticonvulsivanti rispetto alla monoterapia con Valproato e a basse dosi di Valproato più Lamotrigina o Levetiracetam rispetto a Valproato ad alte dosi ( 1.000 mg/die o più ).

È stata utilizzata la regressione log-binomiale con ponderazione del punteggio di propensione per calcolare i rapporti di rischio aggiustati ( aRR ) per ciascun set di dati.
I risultati sono stati raggruppati utilizzando una meta-analisi a effetti fissi.

Delle 50.905 gravidanze in persone con epilessia identificate su 7.8 milioni di gravidanze totali, 788 hanno utilizzato Lamotrigina e Levetiracetam, 291 hanno utilizzato Lamotrigina e Topiramato, 208 hanno utilizzato Levetiracetam e Topiramato, 80 hanno utilizzato Lamotrigina e Zonisamide e 91 hanno utilizzato Levetiracetam e Zonisamide.

Dopo aver escluso le gravidanze con uso di altri anticonvulsivanti, noti teratogeni, o un bambino con diagnosi di malformazioni congenite maggiori di causa infettiva o genetica, sono state confrontate 587 gravidanze esposte alla duoterapia Lamotrigina-Levetiracetam e 186 esposte alla duoterapia Lamotrigina-Topiramato con 1.959 gravidanze esposte alla monoterapia con Valproato.

I rapporti di rischio aggiustati, aggregati, sono stati rispettivamente 0.41 e 1.26. Le combinazioni di duoterapia contenenti Valproato a basso dosaggio sono state poco frequenti e i confronti con la monoterapia con Valproato ad alto dosaggio sono stati inconcludenti, ma hanno indicato un rischio inferiore per la terapia di combinazione.
Altre combinazioni sono state troppo rare per le analisi comparative sulla sicurezza.

La duoterapia con Lamotrigina-Levetiracetam nel primo trimestre è stata associata a un rischio di malformazioni congenite maggiori inferiore del 60% rispetto alla monoterapia con Valproato, mentre Lamotrigina-Topiramato non è stata associata a un rischio ridotto.

La duplice terapia con Lamotrigina e Levetiracetam può essere preferibile per il trattamento dell’epilessia nelle persone in età fertile rispetto al Valproato per quanto riguarda la malformazioni congenite maggiori, ma resta da determinare se questa combinazione sia efficace quanto il Valproato. ( Xagena2024 )

Cohen JM et al, Neurology 2024; 102(2):e207996

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