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Benefici di bassi dosaggi di Estradiolo nelle donne con tumore del seno in fase avanzata positivo per il recettore e resistente all’inibitore dell’aromatasi

È stato ipotizzato che la terapia di deprivazione estrogenica con inibitori dell’aromatasi possa sensibilizzare le cellule del tumore alla mammella positivo per il recettore degli ormoni ( HR ) a basse dosi di terapia a base di Estradiolo.

Ricercatori dell’Washington University School of Medicine, a St Louis negli Stati Uniti, hanno condotto uno studio per determinare se 6 mg al giorno di Estradiolo rappresentassero una terapia valida per le donne in postmenopausa con cancro al seno in fase avanzata, recettore-positivo, e resistente agli inibitori dell’aromatasi.

Lo studio randomizzato di fase 2 è stato condotto nel periodo 2004-2008, e ha messo a confronto 6 mg vs 30 mg/die di Estradiolo per os.

Le pazienti eleggibili per lo studio avevano tumore mammario metastatico trattato con un inibitore dell’aromatasi con sopravvivenza libera da progressione ( magggiore o uguale a 24 settimane ) o recidiva ( dopo 2 o più anni ) di uso adiuvante dell’inibitore dell’aromatasi.

Sono state escluse le pazienti ad alto rischio di eventi avversi legati all’Estradiolo.

Le pazienti sono state esaminate dopo 1 e 2 settimane per valutare la tossicità clinica e di laboratorio e flare reaction, e in seguito ogni 4 settimane.
Ogni 12 settimane è stata effettuata una valutazione radiologica del tumore.

Per la risposta del tumore è stata valutata almeno ua lesione misurabile o 4 lesioni misurabili ( malattia solo ossea ).

Le pazienti sono state randomizzate a ricevere 1 compressa per via orale di 2 mg di Estradiolo 3 volte al giorno o 5 compresse da 2 mg 3 volte al giorno.

L’endpoint primario era rappresentato dal tasso di beneficio clinico ( risposta più malattia stabile a 24 settimane ).
Gli esiti secondari includevano tossicità, sopravvivenza libera da progressione, tempo al fallimento del trattamento, qualità di vita e proprietà predittive di flare reaction metaboliche rilevate con PET/TC [ tomografia a emissione di positroni / tomografia computerizzata ] con 18F-Fluorodeossiglucosio.

Il tasso di eventi avversi ( maggiore o uguale a grado 3 ) nel gruppo 30 mg ( 34% ) è risultato più alto che nel gruppo 6 mg ( 18%; P=0.03 ).

I tassi di beneficio clinico erano pari al 28% nel gruppo 30 mg e al 29% in quello 6 mg.

Un aumento stimolato dall’Estradiolo dell’assorbimento di 18F-Fluorodeossiglucosio ( maggiore o uguale al 12%, definito in modo prospettico ) è risultato predittivo di risposta ( valore predittivo positivo: 80% ).

Sette pazienti con malattia sensibile all’Estradiolo sono state trattate nuovamente con inibitori dell’aromatasi alla progressione dell’Estradiolo e 2 di loro hanno mostrato risposta parziale, mentre 1 ha mostrato malattia stabile, facendo pensare a una nuova sensibilizzazione da deprivazione estrogenica.

In conclusione, nelle donne con cancro al seno in fase avanzata e resistenza acquisita agli inibitori dell’aromatasi, una dose giornaliera di 6 mg di Estradiolo fornisce un tasso di beneficio simile a quello ottenuto con dosi di 30 mg, limitando gli eventi avversi gravi.
L’efficacia del trattamento con dosaggi più bassi deve comunque essere ulteriormente esaminato in studi clinici di fase 3. ( Xagena2009 )

Ellis MJ et al, JAMA 2009; 302: 774-780


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