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Passaggio a Fulvestrant e Palbociclib rispetto a nessun passaggio nel cancro alla mammella avanzato con aumento della mutazione ESR1 durante la terapia con inibitore dell'aromatasi e Palbociclib: studio PADA-1

Nel tumore mammario avanzato positivo al recettore degli estrogeni ( ER-positivo ), HER2-negativo, la resistenza acquisita agli inibitori dell'aromatasi spesso deriva da sottocloni mutati di ESR1, che potrebbero essere sensibili a Fulvestrant.

Lo studio PADA-1 aveva come obiettivo quello di dimostrare l'efficacia di un cambiamento precoce della terapia sulla base di una mutazione ESR1 in aumento nel sangue ( bESR1mut ), valutando al contempo la sicurezza globale della combinazione di Fulvestrant ( Faslodex ) e Palbociclib ( Ibrance ).

È stato condotto uno studio randomizzato, in aperto, di fase 3 in 83 ospedali in Francia. Donne di almeno 18 anni con tumore mammario avanzato positivo al recettore degli estrogeni, HER2-negativo e un ECOG performance status di 0-2 sono state reclutate e monitorate per l'aumento di bESR1mut durante l’assunzione dell'inibitore dell'aromatasi di prima linea ( Letrozolo 2.5 mg, Anastrozolo 1 mg o Exemestane 25 mg, per via orale una volta al giorno, assunti in modo continuativo ) e Palbociclib ( 125 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1-21 di un ciclo di 28 giorni ).

Pazienti con nuova presenza o aumento di bESR1mut nel DNA tumorale circolante e nessuna progressione sincrona della malattia sono stati assegnati in modo casuale a continuare con la stessa terapia o a passare a Fulvestrant ( 500 mg per via intramuscolare il giorno 1 di ciascun ciclo di 28 giorni e il giorno 15 del ciclo 1 ) e Palbociclib ( dosaggio invariato ).

I pazienti sono stati stratificati in base al coinvolgimento viscerale ( presente o assente ) e al tempo dall'inclusione al rilevamento di bESR1mut ( inferiore a 12 mesi o maggiore o uguale a 12 mesi ).

Gli endpoint co-primari erano la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) valutata dallo sperimentatore dall'assegnazione casuale, analizzata nella popolazione intent-to-treat [ ITT ] ( tutti i pazienti assegnati in modo casuale ) e gli eventi avversi ematologici di grado 3 o superiore in tutti i pazienti.

Dal 2017 al 2019 sono stati inclusi 1.017 pazienti, di cui 279 ( 27% ) hanno sviluppato una mutazione bESR1 in aumento e 172 ( 17% ) sono stati assegnati in modo casuale al trattamento: 88 al passaggio a Fulvestrant e Palbociclib e 84 pazienti al proseguimento con l'inibitore dell'aromatasi e Palbociclib.

Al blocco del database nel 2021, i pazienti assegnati in modo casuale hanno avuto un follow-up mediano di 35.3 mesi dall'inclusione e 26.0 mesi dall’assegnazione casuale.

La sopravvivenza libera da progressione mediana dall'assegnazione casuale è stata di 11.9 mesi nel gruppo Fulvestrant e Palbociclib rispetto a 5.7 mesi nel gruppo con inibitore dell'aromatasi e Palbociclib ( hazrd ratio stratificato, HR 0.61; P=0.0040 ).

Gli eventi avversi ematologici più frequenti di grado 3 o superiore sono stati: neutropenia ( 715 su 1017 pazienti, 70.3% ), linfopenia ( 66, 6.5% ) e trombocitopenia ( 20, 2.0% ) vs 39 su 88 pazienti, 44.3%, nel gruppo Fulvestrant e Palbociclib ) e linfopenia ( 3, 3.6%, vs 4, 4.5% ).

31 pazienti ( 3.1% ) hanno manifestato eventi avversi gravi di grado 3 o superiore correlati al trattamento nella popolazione complessiva.

In tutto 3 dei 172 pazienti ( 1.7% ) assegnati in modo casuale hanno avuto un evento avverso grave nella fase 2: 1 ( 1.2% ) neutropenia di grado 4 e 1 ( 1.2% ) affaticamento di grado 3 tra 84 pazienti nel gruppo inibitore dell'aromatasi e Palbociclib e 1 ( 1.1% ) neutropenia di grado 4 tra 88 pazienti nel gruppo Fulvestrant e Palbociclib.
Un decesso per embolia polmonare nella fase 1 è stato dichiarato correlato al trattamento.

PADA-1 è il primo studio prospettico randomizzato che ha mostrato che il targeting terapeutico precoce della mutazione bESR1si traduce in un significativo beneficio clinico.
Inoltre, il disegno originale in PADA-1 potrebbe aiutare ad affrontare la resistenza acquisita con nuovi farmaci in studi futuri. ( Xagena2022 )

Bidard FC et al, Lancet Oncology 2022; 23: 1367-1377

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