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La prevenzione di fratture osteoporotiche nelle donne in postmenopausa e uomini anziani

L'osteoporosi è una malattia comune, caratterizzata da deterioramento della microarchitettura ossea, dalla fragilità dello scheletro e dall' aumento del rischio di fratture.
La prevalenza di osteoporosi, è del 6% a 50 anni e al 50% dopo gli 80 anni. È stato stimato che circa il 50% delle donne e il 20% degli uomini sopra i 50 anni subirà una frattura dovuta all'osteoporosi.
L'osteoporosi è responsabile di una disabilità duratura nel tempo, determinando quindi una compromissione della qualità della vita e un aumento della mortalità. Gli individui che subiscono una frattura dovuta all'osteoporosi sono ad alto rischio di fratture ricorrenti.
È quindi necessario affrontare il management dell'osteoporosi nelle donne in postmenopausa e negli uomini più anziani.

Come dovrebbe essere diagnosticata l'osteoporosi ?

Osteoporosi può essere diagnosticata in donne in postmenopausa e negli uomini a partire dai 50 anni di età quando la misurazione della densità minerale ossea a livello della colonna lombare, dell'anca totale o collo del femore presenta un valore di deviazione standard di almeno 2.5 al di sotto del valore del controllo ( T-score –2.5 o inferiore ). Ogni diminuzione della deviazione standard è associata a un aumento del rischio relativo di fratture correlate all'osteoporosi di 2 volte.

La misurazione della densità minerale ossea, però, identifica solo una piccola componente del rischio di frattura. Vi è un consenso emergente, sulla base dei risultati di studi clinici e studi osservazionali, sul fatto che gli individui ad alto rischio di fratture correlate all' osteoporosi sono meglio identificati tramite una valutazione di fattori di rischio clinico in aggiunta alla misurazione della densità minerale ossea.
I fattori di rischio comprendono il fumo, il consumo di alcol, un basso indice di massa corporea, l'utilizzo di glucocorticosteroidi, la presenza dell' artrite reumatoide, fratture da fragilità precedente all'osteoporosi e una storia parentale di frattura dell'anca.

È stato sviluppato uno strumento per predire il rischio assoluto di qualsiasi frattura dovuta all'osteoporosi per una donna o un uomo, considerando l'età del paziente, il sesso, la densità minerale ossea, la prevalenza di fratture provocate ad un trauma di lieve entità e l'uso di corticosteroidi.
Per ciascun sesso, sono state assegnate tre categorie di rischio: basso ( rischio assoluto inferiore al 10% ), moderato ( 10-20% ) e alto ( maggiore del 20% ).

Altri strumenti per la valutazione del rischio di fratture utilizzano approcci simili.
Il WHO ha sviluppato il Fracture Risk Assessment Tool ( FRAX ), che si basa su modelli di singoli pazienti che si integrano con i rischi associati a fattori di rischio clinico così come la densità minerale ossea a livello del collo del femore. Entrambi i modelli sono stati validati in coorti cliniche.

Alcuni esperti raccomandano un numero limitato di indagini diagnostiche da fare per escludere cause secondarie di osteoporosi, come mieloma multiplo, malattie endocrine ( ipertiroidismo, iperparatiroidismo, ipercortisolismo ), disturbi epatici e sindromi da malassorbimento.
Queste indagini possono comprendere un'esame completo del sangue, la misurazione della calcemia, della fosfatasi alcalina totale, della creatinina sierica, i livelli di transaminasi epatiche e l' elettroforesi delle proteine sieriche.
Nello studio FIT ( Fracture Intervention Trial ), la prevalenza dei risultati dei test di laboratorio tra le donne con osteoporosi era simile a quello delle donne senza osteoporosi ad eccezione di un livello basso di ormone stimolante la tiroide ( inferiore a 0.5 UI/mL ), pertanto, misurare il livello di ormone stimolante la tiroide ( TSH ) può fornire informazioni.
Dal momento che la prevalenza di insufficienza di vitamina-D è più elevata nei soggetti più anziani, i livelli sierici di 25-idrossivitamina D dovrebbero essere misurati in pazienti con bassa assunzione di vitamina D e scarsa esposizione alla luce solare.

Come deve essere gestita l'osteoporosi ?

Raccomandazioni generali

L'obiettivo primario del trattamento è di ridurre il rischio di frattura attraverso la modifica dello stile di vita e comprovati interventi farmacologici. Sulla base dei modelli economici, gli orientamenti clinici consigliano di trattare le persone ad alto rischio di fratture, come ad esempio, i pazienti con una precedente frattura provocata da un trauma di lieve entità.
Nonostante che il 90% delle fratture siano correlate alle cadute, l’evidenza che i programmi per la prevenzione delle cadute siano efficaci nel ridurre il numero di cadute e delle lesioni da caduta è limitata.
La terapia farmacologica dovrebbe essere considerata in persone ad alto rischio di fratture, come quelle con un rischio assoluto a 10 anni superiore al 20% per qualsiasi frattura osteoporotica o una probabilità entro 10 anni di frattura dell'anca del 3%.
Anche i pazienti considerati a rischio moderato potrebbero trarre beneficio dalla terapia farmacologica.
Decisioni specifiche sul trattamento dovrebbero essere valutate su base individuale.

Modificazione dello stile di vita

L'osso risponde a carichi dinamici. Sia studi osservazionali che clinici della terapia di esercizio hanno documentato che regimi moderati di esercizi con pesi in età adulta hanno un effetto minimo, ma benefico sulla resistenza ossea.

Le persone che fumano dovrebbero essere incoraggiate a smettere.
Il consumo di alcool superiore a 3 bicchieri al giorno è dannoso per la salute delle ossa e dovrebbe essere evitato.

Calcio e Vitamina-D

La Vitamina D e il Calcio svolgono un ruolo essenziale nella regolazione del calcio e, in generale, per la salute delle ossa.
Diverse meta-analisi hanno esaminato l'effetto di varie dosi di Calcio e di Vitamina-D, da soli o in combinazione, sulla densità minerale ossea e sulle fratture tra le donne in postmenopausa e uomini anziani. La maggior parte di queste meta-analisi suggeriscono che il Calcio e la Vitamina-D devono essere somministrati in combinazione per ottenere risultati ottimali.
La più grande meta-analisi ha incluso 29 studi randomizzati controllati ( per un totale di 63.897 uomini e donne di età superiore ai 50 anni ); sono stati valutati gli effetti del Calcio da solo o in combinazione con la Vitamina-D sugli esiti di frattura. Alla combinazione di Calcio e Vitamina D è stata associata una riduzione del rischio del 12% nelle fratture in qualsiasi sito ( risk ratio, RR=0.88 ). La riduzione del rischio di fratture ossee era maggiore tra gli individui anziani che presentavano una più alta aderenza alla terapia e tra coloro che avevano ricevuto almeno 1.200 mg di Calcio e 800 UI di Vitamina-D al giorno ( numero necessario da trattare, NNT=53 ). L'effetto del supplemento della Vitamina-D, con o senza Calcio, sul rischio di cadute è risultato marginalmente positivo nella popolazione anziana ( odds ratio, OR=0.89 ).

Terapia farmacologica

La scelta della terapia farmacologica dovrebbe essere basata su una valutazione individuale dei fattori di rischio del paziente e sulle sue preferenze.
Farmaci considerati come terapia di prima linea sono quelli la cui efficacia nella prevenzione delle fratture è stata chiaramente documentata.

Bisfosfonati

I bisfosfonati sono analoghi del pirofosfato con elevata affinità per la superficie minerale ossea. Attraverso l'inibizione dell'attività osteoclastica, riducono il rimodellamento osseo, migliorano la densità minerale ossea e ad essi è associato un tasso ridotto di fratture ossee sia nelle donne che negli uomini, anche se meno documentata in quest'ultimo gruppo.
L' Alendronato ( 70 mg, 1 volta alla settimana ) e il Risedronato ( 35 mg, 1 volta alla settimana ) sono i bisfosfonati più comunemente utilizzati. Il beneficio più importante prodotto dai bisfosfonati riguarda la prevenzione di fratture vertebrali, fratture non-vertebrali e manifestano, inoltre, benefici nelle persone che hanno una bassa densità minerale ossea ( T-score –2.5 o inferiore ) o fratture prevalenti, o entrambe le condizioni.
Una recente meta-analisi ha valutato l'effetto della terapia ciclica con l'Etidronato ( Didronel, Etidron; 400 mg al giorno per 2 settimane, seguite da Carbonato di calcio per 10 settimane, ciclo questo che viene ripetuto continuamente ) sulla prevenzione delle fratture. Nella revisione sono stati inclusi 11 studi per un totale di 1.248 donne in postmenopausa. Nelle donne ad alto rischio, alla terapia ciclica con Etidronato è stata associata una riduzione del rischio di fratture vertebrali del 47% rispetto al placebo ( RR=0.53; NNT, range da 167 a 19 per tutta la gamma di rischio di fratture [ a seconda che le donne presentassero un rischio basso o elevato di fratture sulla base della densità minerale ossea e della presenza di fattori di rischio clinici ] per 5 anni di trattamento ). Non è stata osservata una notevole riduzione di fratture dell'anca e di fratture non-vertebrali.

Sono numerose le meta-analisi che hanno valutato l'effetto di Alendronato ( Fosamax ) nella prevenzione delle fratture, i cui risultati sono simili a quelli di una recente analisi Cochrane. La revisione Cochrane ha incluso 11 studi in cui i partecipanti ( in totale 12.068 donne con osteoporosi postmenopausale ) sono stati randomizzati a ricevere Alendronato (10 mg, 1 volta al giorno ) o placebo. L’Alendronato è risultato associato a una riduzione significativa delle fratture vertebrali ( RR=0.55; NNT, range da 200 a 20 per tutta la gamma di rischio di frattura, per 5 anni di trattamento ), delle fratture non-vertebrali ( RR=0.84; NNT, range da 50 a 16 ), delle fratture del polso ( RR=0.50 ) e delle fratture dell'anca ( RR=0.47; NNT, range da 500 a 22 ).
Quando l'Alendronato è stato usato nelle donne a basso rischio di fratture ( partecipanti con una bassa densità minerale ossea ma senza prevalenza di fratture dovute a fragilità ossea ), è risultato ridotto solo il rischio di fratture vertebrali ( RR=0.55 ), anche se il rischio assoluto di fratture in questa popolazione è basso.

Per valutare, invece, l'effetto del Risedronato ( Actonel ), rispetto al placebo, una meta-analisi ha esaminato 7 studi clinici con un numero totale di partecipanti di 14.049 donne in postmenopausa.
Nelle pazienti, che presentavano un alto rischio di frattura, a cui era stato somministrato Risedronato ( 5 mg, 1 volta al giorno ) è stata osservata una riduzione significativa del rischio di fratture vertebrali ( RR=0.61; NNT, range da 214-23 che include tutta la gamma di rischio di frattura per 5 anni di trattamento ), di fratture non-vertebrali ( RR=0.80; NNT, range da 58 a 18 ) e di fratture dell'anca ( RR=0,74; NNT, range da 962-44 ).
Nelle donne con un basso rischio di fratture, il Risedronato, non ha mostrato alcun effetto statisticamente significativo sulla riduzione delle fratture. Conclusioni simili sono state ottenute anche da altre revisioni sistematiche.

Sono stati identificati 2 studi di grandi dimensioni che hanno confrontato l' infusione annuale di 5 mg di Acido Zoledronico ( Aclasta ) al placebo: uno studio ha riguardato donne in postmenopausa ad alto rischio di fratture, mentre l'altro studio ha compreso donne e uomini con una recente frattura dell'anca.
L’impiego di Acido Zoledronico è stato associato a una riduzione del rischio di fratture vertebrali ( RR=0.30; NNT=14 ) e di fratture non-vertebrali ( RR=0.75; NNT=38 ).
Il rischio di frattura dell'anca è diminuito in entrambi gli studi, anche se la differenza era statisticamente significativa solo nel primo studio ( hazard ratio, HR=0.59; NNT=98 ).
Sorprendentemente, nello studio che ha coinvolto pazienti con una recente frattura dell'anca ( NNT=29 ) trattati con Acido Zoledronico è stata riscontrata anche una diminuzione della mortalità del 28% rispetto al placebo.

Non è stato possibile trovare una meta-analisi sull'uso di Ibandronato. In uno studio randomizzato che ha coinvolto 2.946 donne in postmenopausa, l’uso di Ibandronato ( 2.5 mg al giorno ) è stata associata una riduzione dal 50 al 60% del rischio relativo per le fratture vertebrali dopo 3 anni di trattamento ( NNT=20 ). Tuttavia, l'incidenza di fratture non-vertebrali è risultata simile tra i gruppi di pazienti trattati e di controllo.

La valutazione della terapia con bisfosfonati, somministrati negli uomini per via orale, è limitata.
Una meta-analisi sull'uso di Alendronato ha preso in esame 2 studi per un totale di 375 uomini. Il trattamento con Alendronato ha ridotto il rischio di fratture vertebrali ( OR=0.44 ). Tuttavia, non è stata osservata alcuna evidenza di effetti su altri tipi di frattura.

I più comuni eventi avversi riportati con l'uso di bisfosfonati, per via orale, sono relativi ad una intolleranza gastrointestinale, riportata nel 10% dei partecipanti allo studio. Evento avverso questo che spesso scompare con un'aderenza ottimale al regime posologico.
Ci sono state occasionali segnalazioni di ulcerazione esofagea e dolore osseo.
Sintomi simil-influenzali, sono riportati nel 10% dei pazienti dopo l'infusione di Acido Zoledronico, questi sintomi sono più evidenti dopo la dose iniziale e di solito sono auto-limitati.
In uno studio, è stato segnalata una pià alta incidenza di fibrillazione atriale tra i pazienti trattati con Acido Zoledronico rispetto a quelli che avevano ricevuto placebo ( 1.3% contro 0.5%, NNT=125 ).
La Food and Drug Administration americana ( FDA ) ha recentemente rivisto i dati di 19.687 pazienti sottoposti a terapia con bisfosfonati e 18.358 pazienti trattati con placebo, che erano stati monitorati nel corso degli studi per 6 mesi fino a 3 anni. La comparsa di fibrillazione atriale è risultato fenomeno raro in ogni studio, con la maggior parte degli studi che ha segnalato 2 eventi o meno.
Non è quindi chiara l'associazione tra l'esposizione ai bisfosfonati e il tasso di gravi o non gravi casi di fibrillazione atriale. Inoltre, aumentando la dose o la durata del trattamento con bisfosfonati non è stato osservato un aumentato tasso di fibrillazione atriale. Gli operatori sanitari non dovrebbero, quindi, modificare i propri modelli di prescrizione di bisfosfonati.

Raloxifene

Il Raloxifene ( Evista ), un modulatore selettivo del recettore per gli estrogeni, ha attività estrogenica in alcuni tessuti ( ossa ) ed effetti antagonisti in altri ( mammella ). L'uso quotidiano di Raloxifene ( 60 mg al giorno ) aumenta la densità minerale ossea ed è stato dimostrato ridurre il rischio di carcinoma mammario ER+, invasivo, del 55% al 90%.
In una meta-analisi di 7 studi clinici a cui hanno partecipato donne in postmenopausa trattate con Raloxifene o placebo, il Raloxifene è risultato associato a una riduzione del rischio di fratture vertebrali ( RR=0,60; NNT, range da 2.381 a 99 comprendente tutta la gamma del rischio di frattura, per 2 anni di trattamento).
E’ stato riscontrato un ridotto effetto di Raloxifene sul rischio di altre fratture.
Lo studio RUTH ( Raloxifene Use for The Heart ) ha coinvolto donne in postmenopausa ad alto rischio di malattia cardiovascolare, da questo studio è emerso che Raloxifene non esercita alcun effetto sul rischio di morte cardiovascolare, malattia coronarica o ictus.
Il Raloxifene, come gli estrogeni, è associato ad un aumentato rischio di tromboembolia venosa ( OR=2.08 ).
Nel complesso il Raloxifene è generalmente ben tollerato, con comparsa transitoria di vampate di calore e crampi alle gambe in meno del 10% dei pazienti.

Calcitonina

La Calcitonina, un peptide secreto dalle cellule C della tiroide, inibisce la funzione osteoclastica.
In una meta-analisi, la terapia con Calcitonina per via nasale ha dimostrato di ridurre il rischio di fratture vertebrali nelle donne in postmenopausa ad alto rischio di fratture osteoporotiche ( RR=0.46 ). La dimensione dell'effetto in uno studio di maggiori dimensioni è stata più modesta ( RR=0.79 ) rispetto a quella riportata in 3 studi più piccoli, indicando la possibile esistenza di bias ( errori ).
La Calcitonina non ha dimostrato di ridurre il rischio di fratture in altri siti.
Negli uomini, uno studio ha documentato una piccola riduzione del rischio di frattura vertebrale dopo 1 anno di terapia.
Una meta-analisi di 5 studi che ha coinvolto 246 pazienti ha documentato un effetto analgesico della Calcitonina, entro 1 settimana dopo l'inizio della terapia, per il dolore acuto di una recente frattura da compressione vertebrale ( differenza media ponderata rispetto al placebo: 3.08 ).
La Calcitonina è disponibile come spray nasale di 200 UI al giorno, ed è ben tollerata.

Teriparatide

La Teriparatide, un ormone sintetico ricombinante costituito dai primi 34 aminoacidi dell'ormone paratiroideo umano, ha proprietà anabolizzanti attraverso il suo effetto sulla formazione dell'osso. Viene iniettato per via sottocutanea alla dose giornaliera di 20 microgrammi.
Due revisioni sistematiche hanno documentato l'effetto della Teriparatide rispetto al placebo sul rischio di fratture nelle donne in postmenopausa. La terapia con Teriparatide ha prodotto una riduzione del rischio di fratture vertebrali ( RR=0.35; NNT=11 per 21 mesi di trattamento ) e di fratture non-vertebrali ( RR=0.65; NNT=29 ).
Altri studi hanno riportato, con diverse preparazioni di ormone paratiroideo, effetti positivi sul rischio di frattura.
Non sono stati trovati dati per gli uomini.
Gli eventi avversi più comunemente noti con l'utilizzo della Teriparatide comprendono: dolore al sito di iniezione, nausea, mal di testa ( 3% ), crampi alle gambe ( 2-8% ) e lieve ipercalcemia ( 10% ).
Il costo della Teriparatide è superiore rispetto a quello di altre terapie.

Protettori dell'anca

I protettori dell'anca sono indumenti intimi imbottiti progettati per ridurre l'impatto di una caduta. Due meta-analisi hanno documentato, tra residenti in una Casa di cura una riduzione relativa del rischio di fratture dell'anca compresa tra il 23% e il l 60%, a seconda della metodologia di studio.
Nessun effetto è stato osservato tra le persone anziane che vivono in comunità.
Un recente studio ha dimostrato un beneficio nel ridurre il rischio di fratture dell'anca tra residenti in Casa di cura.
Anche se a questi dispositivi non sono associati eventi avversi, l'uso di protettori dell'anca comporta spese aggiuntive e incontrano una modesta aderenza.
L'efficacia dei protettori dell'anca appaiono non confermate, in particolare tra le persone che vivono nella comunità.

Conclusioni

I farmaci per il trattamento dell'osteoporosi sono efficaci nella prevenzione delle fratture nelle donne in postmenopausa e negli uomini anziani ad alto rischio ( rischio assoluto a 10 anni di qualsiasi tipo di frattura dovuta all'osteoporosi, maggiore del 20% ).
Tutti gli interventi proposti in donne in postmenopausa sono costo-efficaci rispetto a nessun trattamento. Tuttavia, i vantaggi associati a ciascun intervento sono fortemente correlati all’età del paziente, alla presenza di frattura e al farmaco utilizzato.
Le lineeguida pratiche consigliano un intervento farmacologico negli uomini e nelle donne che hanno avuto una frattura da fragilità e il cui T score è –1.5, o valore inferiore.
Il trattamento con bisfosfonati orali dovrebbe essere considerata terapia di prima linea nella gestione dell'osteoporosi. Dopo due anni dall'inizio della terapia l'esame per la misurazione della densità ossea deve essere ripetuto in modo da verificare l'efficacia del trattamento. ( Xagena2009 )

Rahmani P, Morin S, CMAJ 2009; 181: 815-820


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