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Attività di Olaparib nel carcinoma alla prostata resistente alla castrazione metastatico con difetti nei geni coinvolti nella risposta al danno al DNA

Dallo studio di fase 2 TOPARP-B, è emerso che Olaparib ( Lynparza ) ha dimostrato attività nei pazienti pesantemente pretrattati con carcinoma alla prostata resistente alla castrazione metastatico e alterazioni del gene di riparazione del DNA.

Il tipo di alterazione genetica ha influenzato i risultati, con risposte più elevate che si sono verificate nei pazienti con mutazioni BRCA1/BRCA2 ( 83.3% ) o PALB2 ( 57.1% ).

Lo studio TOPARP-B è un follow-up dello studio TOPARP-A, che ha dimostrato una attività antitumorale di Olaparib al dosaggio di 400 mg nei pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico non-selezionato.

L'attuale studio ha incluso 92 pazienti ( età mediana, 67.6 anni ) con carcinoma alla prostata resistente alla castrazione metastatico che ha progredito dopo una o più linee precedenti di terapia che sono state preselezionate per alterazioni nel processo di riparazione del DNA, che si presentano nel 20-25% dei pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1: 1 a ricevere 400 mg di Olaparib oppure 300 mg, due volte al giorno.

L'endpoint primario era rappresentato da tasso di risposta, definito come un composito di raggiungimento della risposta radiologica definita dai criteri RECIST versione 1.1, riduzione del PSA del 50% o superiore e conversione della conta CTC ( cellule tumorali circolanti ) da 5 o più cellule a meno di 5 cellule per 7.5 ml di sangue, confermata dopo 4 settimane.
Gli endpoint secondari comprendevano sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e tollerabilità.

Tutti i pazienti avevano ricevuto in precedenza Docetaxel, l'89.8% aveva ricevuto Abiraterone e/o Enzalutamide, e il 37.8% era stato trattato con Cabazitaxel.

Il pre-screening per alterazioni della riparazione del DNA ha mostrato che il 32.7% dei pazienti aveva mutazioni BRCA1/BRCA2, il 21.4% aveva mutazioni ATM, il 21.4% aveva mutazioni CDK12, il 7.1% aveva mutazioni PALB2 e il 21.4% aveva altre mutazioni.

Il follow-up mediano è stato di 17.6 mesi.

Il tasso di risposta composita è stato del 54.3% ( IC 95%, 39-69.1 ) tra quelli nel braccio 400 mg di Olaparib e del 39.1% ( IC 95%, 25.1-54.6 ) tra quelli nel braccio 300 mg di Olaparib.

L'endpoint composito è stato ottenuto dall'83.3% dei pazienti con mutazioni BRCA1/BRCA2, il 57.1% dei pazienti con mutazioni PALB2, 36.8% dei pazienti con mutazioni ATM, 25% dei pazienti con mutazioni CDK12 e 20% dei pazienti con altre mutazioni, tra cui ATRX, CHEK1, CHEK2, FANCA, FANCF, FANCG, FANCI, FANCM, RAD50 e WRN.

La sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) radiografica è stata pari a 6.5 mesi ( IC 95%, 2.8-9.5 ) per il gruppo 300 mg e 5.5 mesi ( IC 95%, 2.8-13 ) per il gruppo 400 mg.

Dopo suddivisione per sottogruppo genico, la sopravvivenza mediana libera da progressione è risultata più alta nei pazienti con mutazioni BRCA1/BRCA2 ( 8.3 mesi, IC 95%, 5.5-13 ), seguita da quelle con mutazioni ATM ( 5.8 mesi, IC 95%, 4.4-10.9 ), mutazioni PALB2 ( 5.3 mesi, IC 95%, 0.4 - non-stimabile ), mutazioni CDK12 ( 2.9 mesi, IC 95%, 2.6-5.6 ) e altre mutazioni ( 2.8 mesi, IC 95%, 2.6-4.3 ).

E' stato osservato che la dose può essere importante per il beneficio, con il tasso di risposta composito per il gruppo da 400 mg che soddisfa i criteri per confermare i risultati dello studio TOPARP-A; tuttavia le alterazioni di CDK12 erano squilibrate tra i bracci.
Inoltre, la riduzione della dose si è verificata tra il 36.7% del gruppo da 400 mg e il 12.2% del gruppo 300 mg, con il 10.4% del gruppo 400 mg e il 26.7% del gruppo 300 mg che ha interrotto a causa di un evento avverso.

Gli eventi avversi più comuni sono stati anemia ( grado 1 o superiore, 69.4%, grado 3 o superiore, 33.7% ), nausea ( grado 1 o superiore, 30.6% ), trombocitopenia ( grado 1 o superiore, 26.5% ), vomito, ( grado 1 o superiore, 25% ) e neutropenia ( grado 1 o superiore, 18.4%; grado 3 o superiore, 5.1% ). ( Xagena2019 )

Fonte: ASCO ( American Society of Clinical Oncology ) Annual Meeting, 2019

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