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Trabectedina e Olaparib nei pazienti con sarcomi delle ossa e dei tessuti molli avanzati e non-resecabili: studio TOMAS

La Trabectedina ( Yondelis ) è un farmaco alchilante con un meccanismo d'azione unico che causa rotture del DNA a filamento singolo e a doppio filamento che attivano la via di segnale DDR ( DNA Damage-Response ).
Sulla base di dati preclinici, si è ipotizzato che gli inibitori PARP-1 [ poli(ADP-ribosio) polimerasi 1 ] possano essere partner ideali della Trabectedina.
E' stata valutata la sicurezza, identificata la dose di fase 2 raccomandata, e sono stati individuati i segni preliminari di attività del trattamento combinato con Trabectedina e Olaparib ( Lynparza ) nei pazienti con sarcoma osseo e sarcoma dei tessuti molli.

È stato effettuato uno studio in aperto, multicentrico, di fase 1b, reclutando pazienti dalla Rete nazionale italiana del sarcoma, di età pari o superiore a 18 anni, con sarcoma osseo e sarcoma dei tessuti molli confermato istologicamente e progredito dopo trattamenti standard con ECOG performance status di 1 o inferiore.

I pazienti hanno ricevuto una infusione di Trabectedina in 24 ore al giorno 1 e Olaparib per via orale due volte al giorno in cicli di 21 giorni a 6 livelli di dose ( Trabectedina 0.675-1.3 mg/m2 ogni 3 settimane; Olaparib 100-300 mg due volte al giorno dal giorno 1 al 21 ).
Livelli di dose intermedi sono stati autorizzati per migliorare la sicurezza e la tollerabilità.

L'endpoint primario era la determinazione della dose di fase 2 raccomandata ( la dose massima tollerata ).
La sicurezza e l'attività antitumorale sono state valutate in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose dei farmaci in studio.

Sono stati riportati i risultati delle coorti di dose-escalation ( incremento graduale della dose ) e di espansione della dose.

Lo studio è ancora attivo ma è chiuso all'arruolamento, e il follow-up per i pazienti che hanno completato il trattamento è in corso.

Tra il 2014 e il 2017, su 54 pazienti valutati per l'idoneità, sono stati arruolati 50 pazienti: 28 pazienti nella coorte di escalation della dose e 22 pazienti nella coorte di espansione della dose
I pazienti hanno ricevuto una mediana di 4 cicli di trattamento con un follow-up medio di 10 mesi.

Considerando tutti i livelli di dose, gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni sono stati linfopenia ( 32 su 50 pazienti, 64% ), neutropenia ( 31, 62% ), trombocitopenia ( 14, 28% ), anemia ( 13, 26% ), ipofosfatemia ( 20, 40% ) e aumento della concentrazione di ALT ( alanina aminotransferasi ) ( 9, 18% ).

Non si sono verificati eventi avversi potenzialmente letali o decessi correlati al trattamento.

Un paziente ( 2% ) ha interrotto il trattamento senza progressione senza riportare alcuna tossicità specifica.
Le tossicità dose-limitanti osservate erano trombocitopenia, neutropenia per più di 7 giorni e neutropenia febbrile.

È stato selezionato il livello di dose intermedio 4b ( Trabectedina 1.1 mg/m2 ogni 3 settimane più Olaparib 150 mg due volte al giorno ) come dose raccomandata di fase 2.

7 pazienti su 50 ( 14% ) hanno ottenuto una risposta parziale in base ai criteri RECIST di valutazione della risposta nei tumori solidi 1.1.

Trabectedina e Olaparib in combinazione hanno mostrato tossicità gestibile a dosaggi attivi per entrambi i farmaci.
I dati preliminari sull'attività antitumorale sono incoraggianti.
Sono previsti due studi dedicati di fase 2 per valutare l'attività di questa combinazione nei tumori ovarici e nei sarcomi dei tessuti molli. ( Xagena2018 )

Grignani G et al, Lancet Oncol 2018; 19: 1360-1371

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