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Profilassi dell’emicrania cronica con la Tossina botulinica di tipo A

La Tossina botulinica ( tipo A e tipo B ) è già presente nel Prontuario Terapeutico Regionale ( PTR ) della Regione Emilia-Romagna. Recentemente la specialità Botox contenente la Tossina botulinica di tipo A è stata autorizzata per le indicazioni d’uso nel trattamento dell’emicrania cronica e della vescica neurogena.

Trattamento dell’emicrania cronica

L’emicrania cronica rappresenta una complicanza dell’emicrania ed è caratterizzata da attacchi di cefalea quasi quotidiani ( almeno 15 giorni al mese ) di cui la metà circa ( almeno 8 giorni al mese ) di tipo emicranico.
L’uso di farmaci a scopo profilattico rappresenta una delle strategie di approccio alla prevenzione degli episodi dolorosi nell’emicrania cronica.
I farmaci utilizzati sono di fatto gli stessi che si utilizzano per la profilassi dell’emicrania acuta.
I betabloccanti ( es. Propanololo, Metoprololo ), gli antiepilettici ( es. Topiramato ), i calcioantagonisti e gli antidepressivi triciclici ( es. Amitriptilina ) sono i farmaci raccomandati da tutte le lineeguida.

Meccanismo d’azione

Attualmente solo la Tossina botulinica A complessata ( PM 900 kDa; Onabotulinumtoxin A ) è autorizzata per il trattamento dell’emicrania cronica. Il meccanismo d’azione ipotizzato consiste nel blocco, indotto dalla tossina, dei segnali periferici diretti verso il sistema nervoso centrale ( SNC ) responsabili dell’innesco della cefalea.

Evidenze disponibili e loro trasferibilità

I principali studi che hanno valutato l’efficacia della Tossina botulinica A 900 kDa nel trattamento della emicrania cronica sono 2; si tratta di studi randomizzati controllati verso placebo di disegno simile, della durata di 24 settimane ( PREEMPT 11 e PREEMPT 22 ).
La tossina o il placebo sono stati somministrati per via intramuscolare secondo uno schema che prevedeva 31 iniezioni in punti della testa e del collo definiti a priori più altre 8 iniezioni opzionali eseguite in punti predefiniti, se a giudizio dello sperimentatore, la sintomatologia algica del paziente lo richiedeva.
La somministrazione veniva eseguita al tempo zero immediatamente dopo la randomizzazione e ripetuta a distanza di 12 settimane; alla 24ma settimana terminava la fase randomizzata dello studio, veniva valutato l’esito primario, fatta una terza somministrazione di farmaco e offerta la possibilità ai pazienti che stavano rispondendo al trattamento di proseguire nella fase in aperto dello studio di ulteriori 32 settimane con l’obiettivo di valutare sicurezza ed efficacia di somministrazioni ripetute della tossina.
Non sono disponibili studi di numerosità adeguata che abbiano confrontato la Tossina botulinica A alla posologia registrata con altri farmaci per la profilassi dell’emicrania.

L’esito primario di efficacia era rappresentato nello studio PREEMPT 1 dalla variazione nella frequenza degli episodi di cefalea negli ultimi 28 giorni di trattamento in cieco rispetto al basale e nello studio PREEMPT 2 dalla variazione del numero di giorni di cefalea al mese rispetto al basale mentre la variazione nella frequenza degli episodi di cefalea è stata valutata come esito secondario.

Tra i principali esiti secondari, in entrambi gli studi sono stati valutati: il numero di giorni di emicrania, il numero di episodi di emicrania; il numero di giorni di cefalea moderata/grave; il ricorso ai farmaci per il trattamento acuto della cefalea; la variazione del punteggio HIT-6, una misura del grado di compromissione della vita quotidiana dovuto alla cefalea, e la percentuale di pazienti in cui tale punteggio indicava una compromissione grave.

Risultati degli studi

La Tossina botulinica A è risultata più efficace del placebo nel ridurre il numero di episodi di cefalea rispetto al basale soltanto nel secondo studio, anche se la differenza, in termini assoluti, tra trattamento e controllo è risultata piccola ( -5.3 episodi con la tossina versus -4.6 con placebo; delta = - 0.7; IC 95% da -1.65 a – 0.33 ).
Nel primo studio la differenza rispetto al placebo non è, invece, risultata statisticamente significativa.
Per quanto riguarda il numero di giorni di cefalea, la differenza rispetto al placebo è risultata statisticamente significativa in entrambi gli studi: la riduzione è stata di 7.8 giorni con la tossina versus 6.4 con placebo in PREEMPT 1 e di 9 vs 6.7, rispettivamente, in PREEMPT 2.
La Tossina botulinica è risultata più efficace del placebo anche in termini di riduzione del numero di giorni di emicrania e di cefalea moderata / grave; di riduzione del punteggio HIT-6 e di percentuale di pazienti in cui il punteggio è sceso sotto 60 punti.
Analogamente a quanto riscontrato per gli esiti primari, la risposta al placebo è, comunque risultata non-trascurabile in entrambi gli studi.
Non è risultata significativa la differenza tra i due bracci in termini di ricorso ai farmaci per il trattamento acuto della cefalea
I risultati della fase di estensione in aperto dei due studi PREEMPT sono stati pubblicati sotto forma di unico report.
Rispetto ai pazienti a cui la tossina è stata somministrata solo durante la fase in aperto, nei pazienti che hanno proseguito il trattamento sono risultati maggiori: la riduzione del numero di giorni di cefalea e di cefalea moderata / grave alla 56° settimana; la riduzione del numero di giorni di emicrania e del numero cumulativo di ore di cefalea.
Tuttavia la differenza tra i due gruppi in termini assoluti, pur se statisticamente significativa, è risultata in genere di piccola entità.
Non, sono, invece, state osservate differenze statisticamente significative in termini di: numero di episodi di emicrania; numero di giorni in cui i pazienti hanno utilizzato farmaci per il trattamento acuto della cefalea; né di variazione del punteggio HIT-6 o di numero di pazienti in cui tale punteggio al termine dello studio è risultato pari o superiore a 60 punti.

Sicurezza

Durante la fase in doppio cieco hanno interrotto il trattamento a causa degli eventi avversi, rispettivamente, il 3.2% ( nello studio PREEMPT 1 ) e il 2.3% ( nello studio PREEMPT 2 ) dei pazienti trattati con la tossina mentre nel gruppo trattato con placebo, la percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento per gli eventi avversi è stata, rispettivamente, dello 0.6% nel primo studio e dello 0.8% nel secondo.
Gli eventi avversi segnalati con la tossina sono stati quelli attesi sulla base del meccanismo d’azione ( es. debolezza muscolare, ptosi palpebrale ).

Revisioni sistematiche

Una revisione sistematica ha valutato gli studi disponibili sulla Tossina botulinica A nella profilassi delle cefalee dell’adulto, in particolare sono stati inclusi gli studi sull’emicrania ( acuta o cronica ), e quelli sulla cefalea muscolo-tensiva, per un totale di 27 studi controllati e randomizzati in cui la Tossina botulinica A è stata confrontata con placebo.
Cinque studi per un totale di 1.544 pazienti ne hanno valutato l’efficacia nell’emicrania cronica; fra questi c’erano anche i due studi registrativi PREEMPT ).
In 4 studi controllati e randomizzati la tossina è stata confrontata con un altro trattamento attivo [ es. Amitriptilina o Topiramato ( due studi condotti in pazienti con emicrania cronica ), Prednisone o Valproato ( due studi condotti in pazienti con emicrania mista ) ].
Solo i due studi randomizzati e controllati registrativi hanno valutato la tossina alla posologia attualmente registrata.
L’esito primario della revisione era rappresentato dalla variazione del numero di episodi di cefalea mensili.
In base ai risultati della revisione non vi sono state differenze statisticamente significative tra la tossina e il placebo per quanto riguarda l’esito primario nell’emicrania acuta, mentre nell’emicrania cronica la frequenza degli episodi di mal di testa è risultata significativamente inferiore con la tossina rispetto al placebo, anche se la differenza in termini assoluti è risultata piccola.

Linee Guida

Sono state reperite quattro Linee Guida sulla profilassi della cefalea. Di queste solo le più recenti prendono in considerazione la Tossina botulinica, sulla base dei risultati degli studi PREEMPT.
In particolare: SISC 2011: include la Tossina botulinica A ( solamente come complesso proteico da 900 kDa ) tra le opzioni per la profilassi dell’emicrania cronica; NCGC 2012: fa riferimento alla Tossina botulinica A e rimanda per la sua collocazione in terapia al Technology Assessment prodotto dal NICE; AGENAS 2011: la Tossina botulinica A rientra tra le opzioni raccomandate per la profilassi dell’emicrania cronica, ma non dell’emicrania episodica in quanto non riduce significativamente la frequenza degli attacchi in questo secondo gruppo di pazienti.

Technology assessment

Il NICE ( National Institute for Health and Care Excellence ) ha prodotto un technology assessment relativo all’uso della Tossina botulinica di tipo A nella profilassi della cefalea in pazienti adulti con emicrania cronica.
La tossina viene raccomandata come opzione da utilizzare nei pazienti con emicrania cronica ( definita come la presenza di almeno 15 giorni al mese di cefalea di cui almeno 8 di emicrania ) che non hanno risposto ad almeno 3 farmaci per la profilassi e che sono stati gestiti in modo appropriato rispetto a un precedente uso eccessivo di farmaci.
Tale raccomandazione tiene conto delle seguenti considerazioni: a) anche se negli studi clinici la Tossina botulinica A ha dimostrato benefici statisticamente significativi rispetto al placebo su diversi esiti, le differenze in termini assoluti sono state piccole; b) l’effetto placebo è risultato ampio in entrambi gli studi registrativi e per tutti gli esiti valutati.
Il technology assessment del NICE inoltre afferma che il trattamento dovrebbe essere interrotto: in caso di risposta inadeguata ( definita come una riduzione inferiore al 30% del numero di giorni di cefalea/mese dopo 2 cicli di iniezioni corrispondenti al 6° mese di trattamento ); oppure, in caso di conversione dell’emicrania cronica a emicrania episodica ( definita come la presenza , per 3 mesi consecutivi di osservazione, inferiore a 15 giorni di cefalea/mese ).

Conclusioni

Sollievo sintomatico nei pazienti adulti che soddisfano i criteri diagnostici per emicrania cronica e che hanno mostrato una risposta insufficiente o sono intolleranti ai farmaci per la profilassi dell’emicrania

L’efficacia della Tossina botulinica tipo A 900 kDa ( Onabotulinumtoxin A ) nella profilassi delle crisi in pazienti con emicrania cronica è stata studiata versus placebo nei due studi clinici randomizzati e controllati, registrativi ( PREEMPT 1 e PREEMPT2 ). Gli studi prevedevano una fase randomizzata di 24 settimane seguita da una fase in aperto di ulteriori 32 settimane.
Nella fase randomizzata la Tossina botulinica A è risultata più efficace del placebo nel ridurre il numero di episodi di cefalea rispetto al basale ( esito primario dello studio PREEMPT 1 e secondario nello studio PREEMPT 2 ) soltanto nel secondo studio, anche se la differenza tra trattamento e controllo è risultata piccola ( -5.3 episodi con la tossina vs -4.6 con placebo ).

Riguardo all numero di giorni di cefalea ( esito primario dello studio PREEMPT 2 e valutato tra gli esiti secondari dello studio PREEMPT 1 ), la differenza rispetto al placebo è risultata statisticamente significativa in entrambi gli studi: la riduzione è stata di 7.8 giorni con la tossina versus 6.4 con placebo in PREEMPT 1 e di 9 vs 6.7 giorni rispettivamente, in PREEMPT 2.
Al termine della fase in aperto i confronti rispetto al placebo hanno mostrato un sostanziale mantenimento dell’effetto.
In entrambi gli studi e per tutti gli esiti valutati l’effetto placebo è risultato rilevante.
Non esistono studi di confronto numericamente adeguati con i regimi di profilassi farmacologica raccomandati dalle linee guida.

La Commissione Regionale del Farmaco ( CRF ), ha ritenuto che:

A) il trattamento debba essere riservato ai pazienti adulti ( età superiore o uguale a 18 anni ) che presentano entrambe le condizioni di seguito elencate: a) diagnosi di emicrania cronica ( definita come cefalea con frequenza di almeno 15 gg/mese di cui almeno 8 gg. di emicrania, per almeno 3 mesi ) valutata dopo un trattamento di disassuefazione rispetto a un precedente uso eccessivo di farmaci sintomatici e che in ciascuno dei 3 mesi di valutazione siano presenti almeno 4 distinti episodi di cefalea ognuno della durata di almeno 4 ore; b) assunzione senza successo di almeno 3 diverse classi di farmaci per la profilassi ( in monoterapia e in associazione in dosi adeguate per almeno 4 mesi ciascuna ) fra quelle raccomandate dalle lineeguida internazionali sul trattamento dell’emicrania ( beta-bloccanti, antidepressivi triciclici, antiepilettici, calcioantagonisti, anti-istaminici sia assunti singolarmente che in associazione );

B) dopo aver eseguito 2 trattamenti con la tossina e prima di decidere se eseguire il terzo debba essere valutata la risposta clinica nel modo seguente: i) se il numero di giorni di cefalea non si è ridotto di almeno il 30% rispetto ai giorni di cefalea prima di iniziare il trattamento con la Tossina botulinica, non si esegue nessun ulteriore trattamento; ii) se l’emicrania è divenuta episodica ( meno di 15 gg di cefalea /mese per almeno 3 mesi ) non si esegue nessun ulteriore trattamento; iii) se il numero di giorni di cefalea si è ridotto di più del 30% rispetto ai giorni di cefalea prima di iniziare il trattamento con la Tossina botulinica, si prosegue con una nuova somministrazione fino a quando l’emicrania da cronica si trasforma in episodica; iv) il numero massimo di trattamenti consentiti per ogni ciclo è di 6.

Un nuovo ciclo di trattamento con la Tossina botulinica sarà possibile per i pazienti che hanno risposto al trattamento qualora si ripresenti la cefalea con le caratteristiche di emicrania cronica.

Considerata la complessità della patologia, la Commissione Regionale del Farmaco ha affidato la prescrizione della Tossina botulinica A nella profilassi dell’emicrania cronica, tramite specifica scheda e la somministrazione del farmaco ai Centri di III° livello ( Centri cefalea ). ( Xagena2013 )

Fonte: Assessorato Politiche per la salute Regione Emilia-Romagna – Commissione Regionale del Farmaco, 2013

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