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Associazione della metilazione del promotore MGMT con la sopravvivenza nei gliomi a basso grado e anaplastici dopo chemioterapia alchilante

La metilazione del promotore della O6-metilguanina-DNA metiltransferasi ( MGMT; mMGMT ) è predittiva della risposta alla chemioterapia alchilante per i glioblastomi ed è abitualmente utilizzata per guidare le decisioni terapeutiche.

Tuttavia, l'utilità dello stato di promotore MGMT per i gliomi di basso grado e anaplastici rimane poco chiara a causa dell'eterogeneità molecolare e della mancanza di set di dati sufficientemente ampi.

È stata valutata l'associazione di mMGMT per i gliomi a basso grado e anaplastici con la risposta alla chemioterapia.

Uno studio di coorte ha aggregato dati sul glioma primario di grado II e III provenienti da 3 studi prospettici di coorte con dati sui pazienti raccolti dal 1995 al 2022, comprendenti 411 pazienti: MSK-IMPACT, EORTC ( European Organization of Research and Treatment of Cancer ) 26951 e Columbia University. L’analisi statistica è stata eseguita da aprile 2022 a gennaio 2023.

È stato valutato lo stato di metilazione del promotore di MGMT.

È stato utilizzato un modello di regressione a rischi proporzionali di Cox multivariabile per valutare l'associazione dello stato mMGMT con la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e la sopravvivenza globale ( OS ) dopo aggiustamento per età, sesso, classe molecolare, grado, chemioterapia e radioterapia.

I sottogruppi sono stati stratificati in base allo stato di trattamento e alla classificazione molecolare dell’Organizzazione Mondiale della Sanità 2016.

In totale 411 pazienti ( età media, 44.1 anni; 283 uomini, 58% ) hanno soddisfatto i criteri di inclusione, 288 dei quali hanno ricevuto chemioterapia alchilante.

La metilazione del promotore MGMT è stata osservata nel 42% dei gliomi isocitrato deidrogenasi ( IDH ) wild-type ( 56 su 135 ), nel 53% dei gliomi IDH-mutati e non-codeleti ( 79 su 149 ) e nel 74% dei gliomi IDH-mutati e con codelezione 1p/19q ( 94 su 127 ).

Tra i pazienti sottoposti a chemioterapia, mMGMT è stato associato a un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione ( mediana, 68 mesi vs 30 mesi; log-rank P minore di 0.001;  hazard ratio aggiustato aHR per MGMT non metilato, 1.95; P minore di 0.001 ) e sopravvivenza globale ( mediana, 137 mesi vs 61 mesi; log-rank P minore di 0.001; aHR, 1.65; P=0.01 ).

Dopo aggiustamento per fattori clinici, lo stato del promotore MGMT è risultato associato alla risposta alla chemioterapia nei gliomi IDH-wild-type ( aHR per PFS, 2.15; P=0.005; aHR per OS, 1.69; P=0.06) e gliomi IDH-mutati e codeleti ( aHR per PFS, 2.99; P=0.003; aHR per OS, 4.21; P=0.02 ), ma non nei gliomi IDH-mutati e non-codeleti ( aHR per PFS, 1.19; P=0.56; aHR per OS, 1.07; P=0.85 ).

Tra i pazienti che non hanno ricevuto chemioterapia, lo stato mMGMT non è stato associato a sopravvivenza libera da progressione o sopravvivenza globale.

Questo studio ha indicato che mMGMT è associato alla risposta alla chemioterapia alchilante per i gliomi a basso grado e anaplastici e può essere considerato come un fattore di stratificazione in futuri studi clinici su pazienti con tumori IDH-wild-type e IDH-mutati e codeleti. ( Xagena2023 )

Kinslow CJ et al, JAMA Oncol 2023; 9: 919-927

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