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Trattamento breve rispetto a quello prolungato con carbapenemi nei pazienti con febbre di origine sconosciuta ad alto rischio durante neutropenia

L'interruzione precoce dell'antibiotico è stata raccomandata nei pazienti ematologici con febbre di origine sconosciuta durante neutropenia indotta da chemioterapia, ma la sua sicurezza è sconosciuta. Si è valutato se il trattamento breve con carbapenemi sia non-inferiore al trattamento esteso.

Uno studio di non-inferiorità, in aperto, multicentrico e randomizzato è stato condotto in sei ospedali nei Paesi Bassi.
Sono stati ammessi pazienti adulti di età maggiore o uguale a 18 anni che sono stati trattati con chemioterapia intensiva o trapianto di cellule staminali ematopoietiche ( HSCT ) per un tumore maligno ematologico e avevano febbre di origine sconosciuta durante neutropenia ad alto rischio ( inferiore a 0.5 x 109/l previsto per 7 o più giorni ).

Dopo l'insorgenza della febbre, i pazienti hanno ricevuto 500 mg di Imipenem - Cilastatina ( Primaxin ) per via endovenosa 4 volte al giorno oppure 1.000 mg di Meropenem ( Merrem ) per via endovenosa 3 volte al giorno.

Tra 48 e 72 ore di trattamento, i partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere un regime di carbapenemi a breve termine ( 72 ore; gruppo di trattamento breve ) o esteso ( 9 o più giorni fino allo stato afebbrile per 5 giorni o recupero dei neutrofili; gruppo di trattamento esteso ).

L'endpoint primario composito era il fallimento del trattamento, definito come febbre ricorrente o infezione sensibile ai carbapenemi tra il giorno 4 e il giorno 9 e shock settico o insufficienza respiratoria o morte dal giorno 4 fino al recupero dei neutrofili.
Lo studio è stato disegnato per valutare la non-inferiorità del trattamento breve rispetto al regime di trattamento esteso, con un margine di non-inferiorità del 10%. L'esito primario è stato giudicato da un Comitato di esito indipendente, in cieco per l'assegnazione del trattamento, ed è stato analizzato nelle popolazioni intention-to-treat e per protocollo.

Tra il 2014 e il 2019, 281 pazienti sono stati inclusi nell'analisi intention-to-treat: 144 ( 51% ) sono stati assegnati al gruppo di trattamento breve e 137 ( 49% ) al gruppo di trattamento esteso.
L'età media era di 59 anni; 109 pazienti ( 39% ) erano donne e 172 ( 61% ) erano uomini; 205 ( 73% ) hanno ricevuto trapianto HSCT.

Nell'analisi intention-to-treat, 28 dei 144 pazienti ( 19% ) nel gruppo di trattamento breve rispetto a 21 dei 137 pazienti ( 15% ) nel gruppo di trattamento esteso hanno presentato un fallimento del trattamento ( differenza di rischio aggiustata [ ARD ] 4.0%; P=0.25 ).

Nell'analisi per protocollo ( n=225 ), 24 su 104 pazienti ( 23% ) nel gruppo di trattamento breve e 19 su 121 pazienti ( 16% ) nel gruppo di trattamento esteso hanno avuto un fallimento del trattamento ( ARD 7.3%; P=0.11 ).

Gli eventi avversi correlati alle infezioni di grado 3-5 più comuni sono stati: mucosite ( 23 su 114 eventi avversi, 20%, nel gruppo di trattamento breve vs 28 su 98 eventi avversi, 29%, nel gruppo di trattamento esteso ), febbre di origine sconosciuta ( 20 eventi, 18%, vs 16, 16% ) e batteriemia ( 15 eventi, 13%, vs 13, 13% ).

Il numero di eventi avversi gravi è risultato maggiore nel gruppo di trattamento breve ( 23 su 144 pazienti, 16% ) rispetto al gruppo di trattamento esteso ( 14 su 137 pazienti, 10% ), a causa di un aumento del tasso di riammissione ( 17 pazienti, 10%, nel gruppo di trattamento breve vs 10, 7%, nel gruppo di trattamento esteso ).

La morte prima di 30 giorni dopo il recupero dei neutrofili si è verificata in 5 partecipanti ( 3% ) al gruppo di trattamento breve: 2 a causa di leucemia progressiva, 2 a causa di candidemia e 1 a causa di batteriemia da Enterococcus faecium e polmonite indotta da farmaci.
Un paziente ( 1% ) è morto nel gruppo di trattamento esteso a causa di candidemia.
Nessuno dei decessi è stato correlato a infezioni sensibili ai carbapenemi.

L'interruzione anticipata del trattamento con carbapenemi nei pazienti con neutropenia febbrile di origine sconosciuta non determina un aumento del fallimento del trattamento.
Lo studio supporta un trattamento breve se i pazienti hanno la febbre dopo 3 giorni di trattamento con carbapenemi.

Tuttavia, poiché le analisi secondarie hanno suggerito che eventi avversi gravi e mortalità per tutte le cause si sono verificati più spesso nei pazienti persistentemente febbrili nel gruppo di trattamento breve, viene raccomandata la vigilanza per i patogeni non-sensibili e la ripresa precoce della terapia empirica nei pazienti in peggioramento. ( Xagena2022 )

de Jonge NA et al, Lancet Haematology 2022; 9: 563-572

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