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Vaccini contro il papillomavirus

I vaccini contro il virus HPV ( papillomavirus ) sono composti da proteine purificate da alcuni tipi di Hpv, che formano particelle simil-virali ( VLP ) associate a sostanze adiuvanti. Le VLP mimano il capside virale, ma non contengono materiale genetico dei virus; pertanto sono in grado di indurre una risposta anticorpale specifica per tipo di HPV, a seconda delle proteine utilizzate, ma non sono in grado di provocare infezioni.

Al momento sono disponibili due vaccini preventivi contro il virus HPV: un vaccino quadrivalente e un vaccino bivalente, autorizzati in Europa a settembre 2006 e 2007 rispettivamente. Ambedue i vaccini proteggono contro HPV 16 e HPV 18, responsabili di circa il 70% dei tumori del collo dell’utero. Il vaccino quadrivalente protegge anche contro HPV 6 e HPV 11, responsabili del 90% dei condilomi genitali. Entrambi i vaccini hanno mostrato un certo grado di cross-protezione verso altri tipi oncogeni di HPV.

A giugno 2015 è stato autorizzato in Europa un nuovo vaccino 9-valente, che oltre a HPV 6, 11, 16 e 18, protegge contro altri 5 sierotipi oncogeni ( 1, 33, 45, 52 e 58 ).

I vaccini sono indicati a partire dai 9 anni di età. Per entrambi i vaccini dal 2014 la schedula raccomandata consiste nella somministrazione, per via intramuscolare, di due dosi di vaccino a 0 e 6 mesi ( con una certa flessibilità della seconda dose ) nei soggetti fino a 14 anni per il bivalente e a 13 per il tetravalente. Oltre tale età, sono previste tre dosi: a 0-1-6 mesi e 0-2-6 mesi rispettivamente.

Immunogenicità e persistenza della risposta immunitaria

Entrambi i vaccini si sono dimostrati altamente immunogeni, inducendo una risposta immune in oltre il 90% dei soggetti vaccinati.

Negli studi clinici di ambedue i vaccini, si osserva che le medie geometriche dei titoli anticorpali indotti dal vaccino sia per HPV 16 che 18 raggiungono un picco 4 settimane dopo la terza dose; dopo il picco iniziano a diminuire fino a raggiungere un plateau dal 18-24° mese. Pur subendo un brusco calo due anni dopo la vaccinazione, i titoli anticorpali permangono molto più elevati rispetto all’infezione naturale per molti anni.

Per ambedue i vaccini ci sono studi che indicano la persistenza di anticorpi circa 9 anni dopo la vaccinazione, pertanto ad oggi non è indicata una dose di richiamo.

A fronte di questa elevata immunogenicità, va ricordato che per i vaccini contro l’HPV non è stato identificato un correlato sierologico di protezione, cioè un livello minimo anticorpale associato alla protezione contro le lesioni di grado elevato o contro un’infezione persistente associata ai tipi di virus HPV contenuti nel vaccino.

Dati di efficacia

Poiché non esiste un correlato sierologico di protezione, è fondamentale dimostrare l’efficacia clinica del vaccino. Negli studi che valutano l’efficacia vaccinale, sono considerati sia endpoint clinico-istologici ( neoplasia intraepiteliale cervicale [ CIN ] di grado 2 e 3, adenocarcinoma in situ ) che virologici ( ad esempio infezioni persistenti ).

L’efficacia clinica del vaccino è stata valutata in donne tra 16 e 45 anni e oltre. Nel corso degli studi clinici sono state valutate diverse coorti di soggetti.
In generale i risultati sono stati valutati su:

una popolazione ideale ( in accordo con il protocollo dello studio ), rappresentata da donne HPV DNA negative per i tipi contenuti nel vaccino al momento dell’arruolamento ( naïve all’infezione da HPV ) e che hanno ricevuto tre dosi di vaccino;

una popolazione reale, rappresentata da donne arruolate indipendentemente dallo stato di HPV ( potevano aver avuto una pregressa esposizione ad HPV ) e donne che hanno ricevuto almeno una dose di vaccino.

In generale gli studi condotti per i due vaccini nelle diverse fasce di età hanno mostrato un’efficacia elevata nel prevenire le lesioni precancerose correlate ai tipi contenuti nel vaccino ( 90-100% ) nelle popolazioni ideali ( che hanno rispettato il protocollo e che non erano infettate dai tipi di HPV contenuti nel vaccino ). L’efficacia si riduce a circa il 50% se si considerano anche le donne infettate con almeno uno dei tipi di HPV contenuti nel vaccino, e quelle che non avevano completato il ciclo vaccinale ( popolazioni reali ).

Il vaccino quadrivalente protegge anche contro HPV 6 e 11, responsabili del 90% dei condilomi genitali. L’efficacia del vaccino quadrivalente nei confronti dei condilomi causati dai tipi contenuti nel vaccino è risultata del 99% nella popolazione naïve.

Sulla base di questi dati l’OMS ( Organizzazione Mondiale della Sanità ), al fine di garantire la massima efficacia della vaccinazione, ha raccomandato di immunizzare le ragazze prima del debutto sessuale, indicando le preadolescenti tra i 9 e i 13 anni di età come target primario della vaccinazione.

Sicurezza

Studi clinici, dati di sorveglianza post-marketing, dati di farmacovigilanza e revisioni sistematiche hanno mostrato un profilo di sicurezza favorevole di ambedue i vaccini.

Una metanalisi che ha incluso sette studi clinici randomizzati controllati sui vaccini per l’HPV, per un totale di 44.142 donne, ha descritto un buon profilo di sicurezza dei due vaccini.
Il sintomo più frequentemente riportato è risultato il dolore al sito di iniezione ( riportato dall’83-93% dei vaccinati ); mal di testa e affaticamento sono stati i sintomi sistemici più frequentemente riportati ( dal 50-60% dei partecipanti ).
L’elevata frequenza di eventi avversi è giustificata dal disegno degli studi analizzati, che prevedevano il monitoraggio attivo degli eventi avversi attraverso un diario giornaliero per 15-30 giorni dalla vaccinazione.
L’incidenza di eventi avversi sistemici ed eventi avversi gravi sono risultati essere simili tra i gruppi vaccinati contro HPV e i loro gruppi di controllo negli studi clinici.

Nel 2013 la Global Advisory Committee on Vaccine Safety ( GAVS ), una Commissione di esperti nominata dall’OMS per fornire pareri su questioni legate alla sicurezza dei vaccini, ha effettuato una revisione delle evidenze relative a malattie autoimmunitarie e vaccini contro l’HPV, con un’attenzione particolare alla sclerosi multipla.
La revisione degli studi pubblicati e l’indagine di eventi avversi gravi segnalati dopo vaccinazione contro l’HPV non ha rilevato un aumento del rischio di sviluppare patologie autoimmuni nei soggetti vaccinati.

Nel periodo giugno-novembre 2015, il Comitato per la valutazione dei rischi per la farmacovigilanza dell’EMA ( European Medicines Agency ) ha effettuato una revisione sulla sicurezza dei vaccini anti-HPV, con particolare attenzione alle rare segnalazioni di due condizioni: la sindrome da dolore regionale complessa ( CRPS, una condizione di dolore cronico agli arti ) e la sindrome da tachicardia posturale ortostatica ( POTS, una condizione in cui la frequenza cardiaca aumenta in maniera anomala dopo che ci si siede o ci si alza, causando sintomi come vertigini e svenimento, oltre a mal di testa, dolore al torace e debolezza ).
La revisione ha concluso che l’evidenza disponibile non supporta una relazione causale tra i vaccini contro HPV e le due condizioni studiate. Le segnalazioni di CRPS e POTS dopo vaccinazione HPV sono coerenti con quanto atteso in questa fascia di età.

Non essendo stati effettuati studi specifici in donne in gravidanza, la vaccinazione contro HPV è controindicata in gravidanza.
Tuttavia, considerando le gravidanze erroneamente insorte durante gli studi clinici, l’incidenza di aborti spontanei, morti intra-uterine e anomalie congenite nelle gravide vaccinate è risultata sovrapponibile alle gravide non-vaccinate.
Le raccomandazioni dell’ACIP ( Advisory Committee on Immunization Practices ) dei CDC statunitensi hanno riportato che, in caso di vaccinazione in gravidanza, nessun intervento è necessario; tuttavia il completamento del ciclo vaccinale va rimandato a fine gravidanza.

Efficacia, immunogenicità e sicurezza nei maschi

Il vaccino quadrivalente è stato studiato anche nella popolazione maschile, mostrando un buon profilo di sicurezza e immunogenicità. I livelli anticorpali sono risultati più alti nei maschi che nelle femmine.

Nei maschi il vaccino è stato dimostrato essere efficace nella prevenzione del 90% dei condilomi genitali dovuti a tipi di HPV contenuti nel vaccino.

L’efficacia contro la neoplasia anale intraepiteliale ( AIN ) da tipi vaccinali è stata studiata in una sottopopolazione di uomini omosessuali, in cui l'incidenza di queste lesioni è circa 7 volte maggiore rispetto agli uomini eterosessuali.
Questo ha permesso nel breve termine di avere risultati di efficacia statisticamente significativi nei confronti delle lesioni precancerose dell'ano ( AIN2/3 ) del 77.5% nella popolazione naïve all’infezione da HPV.

Questi risultati hanno portato all’estensione delle indicazioni del vaccino quadrivalente, che da giugno 2014 includono la prevenzione delle lesioni anali precancerose e del cancro anale connessi a particolari ceppi oncogeni di HPV sia nei maschi che nelle femmine.

Dati di efficacia su campo

Sono ora disponibili i primi dati di efficacia su campo ( effectiveness ) della vaccinazione contro HPV.
Prima di tutto è stato dimostrato l’impatto della vaccinazione sull’infezione e sui condilomi anogenitali ( in cui il tempo di insorgenza dopo l’infezione da HPV è di 3-12 mesi ).

Una metanalisi ha valutato a livello di popolazione gli effetti dopo l’avvio dei programmi di vaccinazione anti-HPV. Venti studi sono stati identificati, condotti in 9 Paesi a sviluppo avanzato rappresentanti complessivamente più di 140 milioni di anni-persona.
Nei Paesi dove la copertura della vaccinazione aveva raggiunto almeno il 50%, fra il periodo pre-vaccinazione e quello post-vaccinazione le infezioni dei tipi HPV 16 e HPV 18 erano diminuite significativamente del 68% e i condilomi anogenitali del 61% nelle ragazze di 13-19 anni; nei Paesi con copertura inferiore al 50%, nella stessa fascia di età, si è registrata una riduzione nel 50% e del 14% rispettivamente.
Nei Paesi con copertura superiore al 50%, una significativa riduzione dei condilomi è stata rilevata anche nei maschi con meno di 20 anni e nelle donne di 20-39 anni lasciando ipotizzare una protezione di gregge.

Studi ecologici e studi condotti attraverso record linkage di registri di popolazione ( registri di screening e registri vaccinali ) condotti in Australia, Danimarca e Scozia hanno recentemente dimostrato l’efficacia della vaccinazione contro HPV anche sulle lesioni cervicali precancerose, sia per il vaccino bivalente che per il vaccino quadrivalente.

Uno studio di record linkage ( tra registri vaccinali e di screening ) condotto in Scozia, dove si utilizza il vaccino bivalente dal 2008, ha dimostrato una significativa riduzione delle diagnosi di CIN 1+ in donne di 20-21 anni vaccinate durante una campagna di catch up. In particolare lo studio ha rilevato una riduzione di CIN 1 del 29% ( RR aggiustato [ aRR ] 0.71, IC 95%, 0.58-0.87; P=0.0008 ), di CIN2 del 50% ( aRR 0.5, IC 95%, 0.4-0.63; P inferiore a 0.0001 ) e di CIN3 del 55% ( aRR 0.45, IC 95%, 0.35-0.58;P inferiore a 0.0001 ) nelle donne che avevano ricevuto 3 dosi di vaccino rispetto alle non-vaccinate.

L'efficacia su campo del vaccino quadrivalente verso le lesioni precancerose è stata dimostrata in alcuni studi condotti in Australia dove la vaccinazione è stata introdotta negli anni 2007-2009, con coperture per ciclo completo del 70%.
In particolare dati recentemente pubblicati hanno dimostrato una riduzione di circa il 50% delle CIN 2/3 dopo l’introduzione della vaccinazione in donne con meno di 20 anni: nel complesso nelle ragazze di età inferiore a 20 anni l’incidenza è passata da 10.9 casi x 1000 donne screenate prima del 2006 a 5.0 nel 2013. ( Xagena2015 )

Fonte: Istituto Superiore di Sanità, 2015

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