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Espressione di distrofina nei pazienti con distrofia muscolare di Duchenne trattati con Eteplirsen

AVI BioPharma ha annunciato i dati pubblicati su The Lancet riguardanti uno studio di fase 1b/2 con Eteplirsen ( AVI-4658 ), un farmaco per lo skipping ( salto ) dell’esone, nei pazienti con distrofia muscolare di Duchenne ( DMD ), che hanno mostrato che tale trattamento è ben tollerato e induce un miglioramento nell'espressione di distrofina, statisticamente significativa e correlata alla dose somministrata.

La distrofia muscolare di Duchenne è un disordine genetico che causa una degenerazione progressiva del muscolo dovuta alla mancanza di distrofina funzionale, una proteina del muscolo.

L'obiettivo primario dello studio, condotto su 19 pazienti per 12 settimane, con 6 dosaggi differenti, è stato quello di valutare la sicurezza e la tollerabilità di Eteplirsen.
Gli obiettivi secondari erano invece rappresentati dal profilo farmacocinetico e dalla capacità di ripristinare l'espressione della distrofina.

Eteplirsen è risultato ben tollerato in tutti i pazienti, senza alcun grave evento avverso chiaramente collegato al farmaco.
Gli eventi avversi riportati, sono stati generalmente lievi-moderati e non-correlati alla dose somministrata.
L'emivita plasmatica è risultata breve, e non è stato osservato accumulo plasmatico tra le somministrazioni.
L’eliminazione di Eteplirsen avviene principalmente per via renale.

Eteplirsen ha indotto lo skipping dell’esone 51 in tutti i dosaggi utilizzati, ed è stata osservata una espressione di distrofina in relazione alla dose ( p=0.02 ).
L’espressione di nuova distrofina è stata statisticamente significativa ( p=0.04 ) ed è stata riscontrata nei due gruppi di pazienti che hanno assunto la dose più alta, mentre i risultati sono stati variabili tra i pazienti negli altri gruppi.

Inoltre, l’espressione di nuova distrofina è risultata associata a una significativa riduzione dell’infiltrazione di cellule infiammatorie nei due gruppi di pazienti che hanno assunto la dose più alta, compresi i marcatori di infiammazione CD3 ( p=0.01 ), CD4 e CD8, indicando un’alterazione nel processo sottostante la malattia degenerativa.

Le proprietà funzionali dell'espressione di nuova distrofina sono state confermate mediante localizzazione della proteina nel sarcolemma, o membrana cellulare.

Valutazioni cliniche della funzione muscolare hanno evidenziato che la maggior parte dei pazienti è rimasta stabile durante il periodo dello studio.

Lo studio non era disegnato per valutare i benefici clinici e sarà necessaria una somministrazione di Eteplirsen di più lunga durata per valutare un eventuale effetto sulla progressione della patologia.

Eteplirsen è un composto terapeutico a RNA, basato sulla chimica PMO ( oligomeri morfolino fosforodiamidato ), in grado di indurre il salto dell’esone 51.
Grazie allo skipping dell'esone 51 Eteplirsen può indurre il ripristino della capacità del gene della distrofina di generare una forma più corta, ma ancora funzionale, della proteina. Promuovendo la produzione di una distrofina parziale si intende migliorare, stabilizzare o rallentare significativamente il decorso della distrofia muscolare di Duchenne, con conseguente prolungamento e miglioramento della qualità di vita dei pazienti. ( Xagena2011 )

Fonte: AVI BioPharma, 2011


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