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Ataluren per il trattamento della fibrosi cistica da mutazione nonsense nel gene CFTR

Ataluren ( Translarna ) è stato sviluppato per ripristinare la produzione di proteina funzionale nelle malattie genetiche causate da mutazioni nonsense, che sono la causa della fibrosi cistica nel 10% dei pazienti.

Uno studio ha valutato l'efficacia e la sicurezza di Ataluren nei pazienti con fibrosi cistica da mutazione nonsense.

Hanno preso parte allo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 3, pazienti provenienti da 36 Centri in 11 Paesi in Nord America e in Europa.
I pazienti eleggibili con fibrosi cistica da mutazione nonsense ( età a partire da 6 anni; anomala differenza di potenziale della mucosa nasale; cloruro nel sudore superiore a 40 mmol/l; volume espiratorio forzato in 1s [ FEV1 ] superiore o uguale a 40% e minore o uguale a 90% ) sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Ataluren orale ( 10 mg/kg alla mattina, 10 mg/kg a metà giornata e 20 mg/kg alla sera ) oppure placebo per 48 settimane.
La randomizzazione è stata effettuata stratificando per età, uso cronico di antibiotici per via inalatoria e FEV1 prevista in percentuale.

L'endpoint primario era la variazione relativa nella percentuale prevista di FEV1 dal basale alla settimana 48, analizzato in tutti i pazienti con una misura di spirometria post-basale.

Nel periodo 2009-2010, 238 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a un trattamento, e 116 in ciascun gruppo di trattamento hanno effettuato una misurazione di spirometria post-basale valida.

La variazione relativa rispetto al basale nella FEV1 percentuale prevista non è variata significativamente tra Ataluren e placebo alla settimana 48 ( -2.5% vs -5.5%; differenza 3.0%; P=0.12 ).

Il numero di esacerbazioni polmonari non è cambiato in modo significativo tra i gruppi di trattamento ( rate ratio, RR=0.77; P=0.0992 ).

Tuttavia, l'analisi post-hoc del sottogruppo di pazienti che non hanno utilizzato l’antibiotico Tobramicina per l’inalazione cronica ha mostrato una differenza di 5.7% nella variazione relativa rispetto al basale nella FEV1 percentuale prevista tra il gruppo Ataluren e il gruppo placebo alla settimana 48 ( -0.7% vs -6.4%; P nominale=0.0082 ), e meno riacutizzazioni polmonari nel gruppo Ataluren ( 1.42 eventi vs 2.18 eventi; RR=0.60; P nominale=0.0061 ).

I profili di sicurezza sono risultati generalmente simili per Ataluren e placebo, fatta eccezione per il verificarsi di un aumento della concentrazione di creatinina ( cioè, danno renale acuto ), avvenuto in 18 pazienti su 118 ( 15% ) nel gruppo Ataluren rispetto a 1 paziente su 120 ( inferiore all’1% ) nel gruppo placebo.

Non sono stati riportati eventi avversi potenzialmente letali o decessi in entrambi i gruppi.

Sebbene Ataluren non abbia migliorato la funzione polmonare nella popolazione complessiva di pazienti affetti da fibrosi cistica da mutazione nonsense che hanno ricevuto questo trattamento, potrebbe essere utile per i pazienti che non assumono Tobramicina cronica per inalazione. ( Xagena2014 )

Kerem E et al, Lancet 2014;2:539-547

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