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Tripla terapia per la fibrosi cistica genotipo Phe508del-mutazione gating e genotipo Phe508del-mutazione da funzione residua

La combinazione Elexacaftor - Tezacaftor - Ivacaftor ( Kaftrio ) è un regime modulatore del regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica ( CFTR ) a piccole molecole che si è dimostrato efficace nei pazienti con almeno un allele Phe508del, il che indica che questa combinazione può modulare un singolo allele Phe508del.

Nei pazienti il ​​cui altro allele CFTR contiene una mutazione gating o della funzione residua già trattata efficacemente con precedenti modulatori CFTR ( Ivacaftor o Tezacaftor - Ivacaftor ), non è chiaro il potenziale beneficio aggiuntivo derivante dal ripristino della funzione della proteina CFTR Phe508del.

È stato condotto uno studio di fase 3, in doppio cieco, randomizzato, con controllo attivo che ha coinvolto pazienti di età pari o superiore a 12 anni con fibrosi cistica e genotipi Phe508del-gating o Phe508del-funzione residua.

Dopo un periodo di run-in di 4 settimane con Ivacaftor o Tezacaftor-Ivacaftor, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor o controllo attivo per 8 settimane.

L'endpoint primario era il cambiamento assoluto della percentuale di volume espiratorio forzato predetto in 1 secondo ( FEV1 ) dal basale fino alla settimana 8 nel gruppo Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor.

Dopo il periodo di run-in, 132 pazienti hanno ricevuto Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor e 126 hanno ricevuto il controllo attivo.

La combinazione Elexacaftor - Tezacaftor - Ivacaftor ha determinato una percentuale predetta di FEV1 che era superiore di 3.7 punti percentuali rispetto al basale e superiore di 3.5 punti percentuali rispetto al controllo attivo e una concentrazione di cloruro nel sudore che era inferiore di 22.3 mmol per litro rispetto al basale e inferiore di 23.1 mmol per litro rispetto al controllo attivo ( P minore di 0.001 per tutti i confronti ).

La variazione rispetto al basale nel punteggio del dominio respiratorio della scala CFQ-R ) Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised ) ( intervallo da 0 a 100, con punteggi più alti ad indicare una migliore qualità di vita ) con Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor è stata di 10.3 punti e con il controllo attivo è stata di 1.6 punti.

L'incidenza di eventi avversi è stata simile nei due gruppi; gli eventi avversi hanno portato all'interruzione del trattamento in un paziente ( livello elevato di aminotransferasi ) nel gruppo Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor e in due pazienti ( ansia o depressione ed esacerbazione polmonare ) nel gruppo di controllo attivo.

Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor è risultato efficace e sicuro nei pazienti con genotipo Phe508del-gating o Phe508del-funzione residua e ha conferito un beneficio aggiuntivo rispetto ai precedenti modulatori CFTR. ( Xagena2021 )

Barry PJ et al, N Engl J Med 2021; 385: 815-825

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