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Efficacia e sicurezza di Elexacaftor più Tezacaftor più Ivacaftor rispetto a Tezacaftor più Ivacaftor in persone con fibrosi cistica omozigote per F508del-CFTR

Elexacaftor più Tezacaftor più Ivacaftor ( Kaftrio ) è un regime modulatore del regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica ( CFTR ) a tripla combinazione che si è dimostrato generalmente sicuro ed efficace nelle persone con fibrosi cistica di età pari o superiore a 12 anni con almeno un allele F508del-CFTR.

Sono state valutate l'entità e la durata degli effetti clinici di questo regime di tripla combinazione nelle persone con fibrosi cistica omozigote per la mutazione F508del-CFTR.

È stato condotto uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo, di fase 3b di Elexacaftor più Tezacaftor più Ivacaftor in 35 Centri medici in Australia, Belgio, Germania e Regno Unito.
I partecipanti idonei erano soggetti con fibrosi cistica omozigote per la mutazione F508del-CFTR, di età pari o superiore a 12 anni con malattia stabile e con una percentuale di FEV1 ( volume di aria espirata nel corso del primo secondo ) predetto del 40-90% compreso.

Dopo un periodo di run-in di 4 settimane, in cui i partecipanti hanno ricevuto Tezacaftor 100 mg per via orale una volta al giorno e Ivacaftor 150 mg per via orale ogni 12 ore, i partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere 24 settimane di Elexacaftor 200 mg per via orale una volta al giorno più Tezacaftor 100 mg per via orale una volta al giorno più Ivacaftor 150 mg per via orale ogni 12 ore ( gruppo Elexacaftor più Tezacaftor più Ivacaftor ) o Tezacaftor 100 mg per via orale una volta al giorno più Ivacaftor 150 mg per via orale ogni 12 ore ( gruppo Tezacaftor più Ivacaftor; Symkevi ).

La randomizzazione è stata stratificata per percentuale di FEV1 predetto, età alla visita di screening e assunzione del partecipante di modulatori CFTR al momento della visita di screening.

I pazienti, i ricercatori e il team di esecuzione dello studio non conoscevano l'assegnazione del trattamento.

L'endpoint primario era la variazione assoluta del punteggio del dominio respiratorio del Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised ( CFQ-R ) dal basale ( alla fine del periodo di run-in di Tezacaftor più Ivacaftor ) fino alla settimana 24 inclusa.
L'endpoint secondario chiave era la variazione assoluta rispetto al basale della percentuale di FEV1 predetto fino alla settimana 24 inclusa; altri endpoint secondari erano la variazione assoluta rispetto al basale delle concentrazioni di cloruro nel sudore fino alla settimana 24 inclusa, la sicurezza e tollerabilità. Tutti gli endpoint sono stati valutati in tutti i pazienti randomizzati che avevano ricevuto almeno una dose del regime assegnato.

Tra il 2019 e il 2020 sono stati iscritti 176 partecipanti. Dopo il periodo di run-in di 4 settimane con Tezacaftor più Ivacaftor, 175 partecipanti sono stati assegnati in modo casuale ( 87 al gruppo Elexacaftor più Tezacaftor più Ivacaftor e 88 al gruppo Tezacaftor più Ivacaftor ), e sottoposti alla somministrazione durante il periodo di trattamento.

Dal basale fino alla settimana 24 inclusa, il punteggio medio del dominio respiratorio CFQ-R è aumentato di 17.1 punti nel gruppo Elexacaftor più Tezacaftor più Ivacaftor e di 1.2 punti nel gruppo Tezacaftor più Ivacaftor ( differenza di trattamento media dei minimi quadrati 15.9 punti, P minore di 0.0001 ), la percentuale media di FEV1 predetto è aumentata di 11.2 punti percentuali nel gruppo Elexacaftor più Tezacaftor più Ivacaftor e di 1.0 punti percentuali nel gruppo Tezacaftor più Ivacaftor ( differenza di trattamento delle media dei minimi quadrati 10.2 punti percentuali, P minore di 0.0001 ), e la concentrazione media di cloruro nel sudore è diminuita di 46.2 mmol/l nel gruppo Elexacaftor più Tezacaftor più Ivacaftor e di 3.4 mmol/l nel gruppo Tezacaftor più Ivacaftor ( differenza di trattamento della media dei minimi quadrati -42.8 mmol/l, P nominale minore di 0.0001 ).

La maggior parte dei partecipanti ( 70, 80%, nel gruppo Elexacaftor più Tezacaftor più Ivacaftor, e 74, 84%, nel gruppo Tezacaftor più Ivacaftor ) ha manifestato eventi avversi di gravità lieve o moderata; eventi avversi gravi si sono verificati in 5 degli 87 partecipanti ( 6% ) al gruppo Elexacaftor più Tezacaftor più Ivacaftor e 14 degli 88 partecipanti ( 16% ) al gruppo Tezacaftor più Ivacaftor.

Un partecipante ( 1% ) nel gruppo Elexacaftor più Tezacaftor più Ivacaftor ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso di ansia e depressione.
Due partecipanti ( 2% ) al gruppo Tezacaftor più Ivacaftor hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi di disturbo psicotico ( n=1 ) e disturbo ossessivo-compulsivo ( n=1 ).

Il regime Elexacaftor più Tezacaftor più Ivacaftor è risultato sicuro e ben tollerato e ha portato a miglioramenti clinicamente significativi della qualità di vita e della funzione polmonare correlata alle vie respiratorie, nonché a una migliore funzione CFTR, cambiamenti duraturi per 24 settimane e superiori a quelli visti con Tezacaftor più Ivacaftor in questa popolazione di pazienti. ( Xagena2022 )

Sutharsan S et al, Lancet Respiratory Medicine 2022; 10: 267-277

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