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Malattia di Fabry, malattia ereditaria del metabolismo degli sfingolipidi

La malattia di Fabry, nota anche come malattia di Anderson-Fabry, è una malattia ereditaria multisistemica del metabolismo degli sfingolipidi. E’ una patologia legata al cromosoma X, caratterizzata da un deficit dell’enzima lisosomiale alfa-galattosidasi A.

Come si trasmette

La malattia di Fabry è trasmessa attraverso il gene codificante per l’enzima alfa-galattosidasi A, localizzato sul cromosoma X.
Poiché il gene che è alterato è trasportato da un cromosoma X della madre, i figli maschi hanno una probabilità del 50% di ereditare la malattia, e le figlie femmine hanno una probabilità del 50% di essere portatrici della malattia.

La malattia di Fabry interessa maschi emizigoti ( a singolo allele ) e le femmine eterozigoti ed omozigoti; i maschi tendono a manifestare i più gravi sintomi clinici, mentre le femmine possono risultare asintomatiche o presentare gravi sintomi come i maschi.
Questa variabilità sembra essere dovuta all’inattivazione X durante lo sviluppo embrionale delle femmine.

Il disturbo metabolico

La malattia di Fabry è una sfigolipidosi, in cui l’enzima deficitario è l’alfa-galattosidasi A. La carenza di questo enzima causa insufficiente degradazione dei glicosfingolipidi neutri con accumulo di prodotti di scarto, in particolare globotriesosilceramide ( Gb3 ) nel plasma, nei lisosomi, nell’endotelio vasale e delle cellule muscolari lisce.
Il danno cellulare si manifesta con la compromissione di organi.

Quadri clinici

Il quadro clinico della malattia di Fabry può variare in maniera considerevole da paziente a paziente, anche all’interno dello stesso nucleo familiare.
Sono numerosi gli organi coinvolti, ed i segni e i sintomi spesso sono poco specifici.

La forma classica, presente nei maschi emizigoti, ed occasionalmente nelle femmine eterozigoti, interessa le terminazioni nervose periferiche, la cute, l’occhio, l’apparato cardiovascolare, il sistema nervoso centrale, il rene, il cuore e gli apparati respiratorio, gastrointestinale e locomotore. La variante cardiaca è caratterizzata solamente da manifestazioni cardiache.

Il sintomo più invalidante della malattia di Fabry è il dolore che si può manifestare sotto forma di crisi episodiche o di malessere persistente. Le crisi dolorose spesso segnano l’inizio dei sintomi clinici della malattia.

A livello neurologico la malattia è caratterizzata da acroparestesie, con episodi di dolore acuto e cronico alle estremità ( mani e piedi ).
Le crisi dolorose, che prendono il nome di crisi di Fabry, sono manifestazioni tipiche dell’infanzia e dell’adolescenza.
Altre manifestazioni neurologiche sono: l’astenia, l’intolleranza al caldo, al freddo, all’attività fisica, la perdita dell’udito ed il tinnito.

A livello dermatologico la malattia si manifesta con lesioni cutanee o più precisamente angectasie che possono anche rappresentare un indice diagnostico precoce della malattia. Le lesioni vascolari cutanee, presenti già in età infantile, aumentano di numero e dimensione nell’età adulta ( angiocheratoma ), assumendo un colore rosso scuro-violaceo. Le lesioni sono più numerose tra l’ombelico e le ginocchia, ma si possono localizzare in qualsiasi sede, inclusa la mucosa orale. Nelle forme atipiche, l’angiocheratoma può essere assente.
Oltre alle lesioni cutanee, l’anidrosi ( assenza di sudorazione ) e l’ipoidrosi ( riduzione della sudorazione ) sono sintomi altamente caratterizzanti la malattia.

Gravi compromissioni si possono verificare a livello cardiaco. Tra le manifestazioni precoci si riscontra l’ipertrofia ventricolare sinistra, con interessamento valvolare e disturbi della conduzione. Comuni sono le alterazioni elettrocadiografiche, con insorgenza di disturbi della conduzione ed aritmie.
Manifestazioni tardive sono invece la comparsa di angina pectoris, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia, valvulopatie ( soprattutto insufficienza mitralica ).

Le manifestazioni cerebrovascolari sono dovute soprattutto all’interessamento dei piccoli vasi e possono comprendere: trombosi, attacchi ischemici transitori ( TIA ), ed ictus ischemico.

A livello renale si osserva aumento della proteinuria ( presenza di proteine nelle urine ) ed isostenuria (emissione di urina poco concentrata ), accompagnate da alterazioni del riassorbimento tubulare. I primi sintomi possono comparire prima della pubertà e l’evoluzione porta a grave insufficienza renale.

Possono essere presenti inoltre manifestazioni gastrointestinali ( dolore post-prandiale, diarrea, nausea ), ed oculari.
L’alterazione oculare tipica è la cornea verticillata ( opaca ), presente nei maschi affetti e nel 70% circa degli eterozigoti asintomatici.
Può anche presentarsi cataratta sucapsulare.
E’ comune osservare una tortuosità dei vasellini retinici e congiuntiveli. ( Xagena2008 )

Fonte: 1) IBIM-CNR Palermo, 2008; 2) Fabry disease – Perspective from 5 years of FOS, Oxford PharmaGenesis, 2006


Endo2008