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Cerdelga nel trattamento dei pazienti adulti con malattia di Gaucher di tipo 1

Cerdelga ( Eliglustat ) è indicato per il trattamento a lungo termine di pazienti adulti con malattia di Gaucher di tipo 1 ( GD1 ) che sono metabolizzatori lenti ( poor metaboliser, PM ), metabolizzatori intermedi ( intermediate metaboliser, IM ) o metabolizzatori estensivi ( extensive metaboliser, EM) per CYP2D6.

Eliglustat è un potente inibitore specifico della glucosilceramide sintetasi e agisce come terapia di riduzione del substrato ( substrate reduction therapy, SRT ) per la GD1. La SRT mira a ridurre la velocità di sintesi del principale substrato glucosilceramide ( GL-1 ) affinché corrisponda alla ridotta velocità di catabolismo nei pazienti con GD1, prevenendo pertanto l’accumulo di glucosilceramide e alleviando le manifestazioni cliniche.

Negli studi clinici su pazienti con GD1 naïve al trattamento i livelli plasmatici di GL-1 sono risultati elevati nella maggioranza dei pazienti e sono diminuiti dopo il trattamento con Cerdelga.
Inoltre, in uno studio clinico su pazienti con GD1 stabilizzati con terapia enzimatica sostitutiva ( enzyme replacement therapy, ERT ) ( ossia che avevano già raggiunto gli obiettivi terapeutici dell’ERT prima di avviare il trattamento con Cerdelga ) i livelli plasmatici di GL-1 erano normali nella maggioranza dei pazienti e sono diminuiti dopo il trattamento con Cerdelga.

I regimi posologici raccomandati, si basano su modelli, o su dati PK/PD ( farmacocinetica / farmacodinamica ) ottenuti dai regimi di titolazione della dose applicati negli studi clinici per i metabolizzatori intermedi e metabolizzatori estensivi, o su dati di farmacocinetica su base fisiologica per i metabolizzatori lenti.

Studio pivotal su Cerdelga in pazienti con GD1 naïve al trattamento – studio 02507 ( ENGAGE )

Lo studio 02507 era una sperimentazione clinica randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo, multicentrica su 40 pazienti con GD1. Nel gruppo Cerdelga 3 pazienti ( 15% ) hanno ricevuto una dose iniziale di 42 mg di Eliglustat due volte al giorno durante il periodo dell’analisi primaria di 9 mesi e 17 pazienti ( 85% ) sono stati sottoposti ad aumento progressivo della dose fino a 84 mg due volte al giorno in base alla concentrazione plasmatica minima.
Durante un periodo di estensione in aperto, i pazienti che hanno continuato ad assumere Cerdelga ( n=18 ) hanno evidenziato ulteriori miglioramenti ( cambiamenti rispetto al basale ) del livello di emoglobina ( 1.02 g/dl ), della conta piastrinica ( 58.16% ) e dei volumi della milza e del fegato ( rispettivamente -44.61% e -11.18% ) dopo 18 mesi di trattamento. Tutti i pazienti hanno avuto una riduzione del volume della milza maggiore o uguale al 20% dopo 18 mesi, e la grande maggioranza ( 16/18 ) dei pazienti ha raggiunto una diminuzione del volume della milza del 30%.

Esiti clinici a lungo termine in pazienti con GD1 naïve al trattamento – studio 304

Lo studio 304 era una sperimentazione multicentrica, in aperto, a braccio singolo di Cerdelga su 26 pazienti. Diciannove pazienti hanno completato 4 anni di trattamento. Quindici di questi pazienti ( 79% ) sono stati sottoposti ad aumento progressivo della dose fino a 84 mg di Eliglustat due volte al giorno; 4 pazienti ( 21% ) hanno continuato a ricevere 42 mg due volte al giorno.
Cerdelga ha dimostrato di determinare miglioramenti sostenuti nel volume degli organi e nei parametri ematologici durante il periodo di trattamento di 4 anni.

Studio pivotal di Cerdelga in pazienti con GD1 di switch da ERT – studio 02607 ( ENCORE )

Lo studio 02607 era una sperimentazione clinica multicentrica, randomizzata, in aperto, con controllo attivo, di non-inferiorità su 159 pazienti precedentemente stabilizzati con ERT. Nel gruppo Cerdelga 34 pazienti ( 32% ) sono stati sottoposti ad aumento progressivo della dose fino a 84 mg di Eliglustat due volte al giorno e 51 pazienti ( 48% ) fino a 127 mg due volte al giorno durante il periodo dell’analisi primaria di 12 mesi e 21 pazienti ( 20% ) hanno continuato a ricevere 42 mg due volte al giorno.
In base ai dati aggregati di tutte le dosi esaminate in questo studio, Cerdelga ha rispettato i criteri stabiliti in questo studio per essere dichiarato non-inferiore a Cerezyme ( Imiglucerasi ) nel mantenere il paziente stabile.
Dopo 12 mesi di trattamento, la percentuale di pazienti che ha raggiunto l’endpoint composito primario ( composto da tutti i quattro componenti: volume della milza, livello di emoglobina, volume del fegato, conta piastrinica ) era dell’84.8% per il gruppo Cerdelga rispetto al 93.6% per il gruppo Cerezyme.
Tra i pazienti che non soddisfacevano i criteri di stabilità per i singoli componenti, 12 dei 15 pazienti trattati con Cerdelga e 3 dei 3 pazienti trattati con Cerezyme continuavano a rientrare negli obiettivi terapeutici per la GD1.
Non sono state osservate differenze clinicamente significative tra gruppi per nessuno dei quattro singoli parametri di malattia.
Durante un periodo di estensione in aperto la percentuale di pazienti che soddisfacevano l’endpoint composito di stabilità si è mantenuto all’87.4% dopo 24 mesi di trattamento con Cerdelga. I singoli parametri di malattia, volume della milza, volume del fegato, livelli di emoglobina e conta piastrinica, sono rimasti stabili durante tutti i 24 mesi.

Esperienza clinica nei metabolizzatori lenti e nei metabolizzatori ultra-rapidi per CYP2D6

Vi è esperienza limitata nel trattamento con Cerdelga di pazienti che sono metabolizzatori lenti o metabolizzatori ultra-rapidi. Nei periodi di analisi primaria dei 3 studi clinici, sono stati trattati con Cerdelga in totale 5 metabolizzatori lenti e 5 metabolizzatori ultra-rapidi.
Tutti i metabolizzatori lenti hanno ricevuto 42 mg di Eliglustat due volte al giorno, e quattro di essi ( 80% ) hanno avuto una adeguata risposta clinica. La maggioranza dei metabolizza tori ultra-rapidi ( 80% ) ha ricevuto una dose incrementata a 127 mg di Eliglustat due volte al giorno, tutti hanno avuto una adeguata risposta clinica.
Il paziente metabolizzatore ultra-rapido che ha ricevuto 84 mg due volte al giorno non ha ottenuto una risposta adeguata.
Nei pazienti che sono metabolizzatori lenti con 84 mg una volta al giorno si prevedono esposizioni che sono simili alle esposizioni osservate con 84 mg di Eliglustat due volte al giorno in metabolizzatori intermedi per CYP2D6.
Pazienti che sono metabolizzatori ultra-rapidi potrebbero non raggiungere concentrazioni adeguate per ottenere un effetto terapeutico.
Non si possono dare raccomandazioni di dose per i metabolizzatori ultra-rapidi.

Effetti sulla patologia scheletrica

Nello studio 02507, il punteggio totale del coinvolgimento midollare ( bone marrow burden, BMB ), valutato mediante risonanza magnetica nella colonna lombare e nel femore, è diminuito in media di 1,1 punti dopo 9 mesi ( n=20 ) e di 2.15 punti dopo 18 mesi ( n=18 ) nei pazienti trattati con Cerdelga.
La percentuale di pazienti trattati con Cerdelga con una riduzione significativa di almeno 2 punti del punteggio BMB totale è aumentata dal 26% ( n=5 ) dopo 9 mesi al 44% ( n=8 ) dopo 18 mesi.
Dopo 18 mesi di trattamento con Cerdelga il punteggio T-score medio della densità minerale ossea ( bone marrow density, BMD ) della colonna lombare è aumentato da -1.06 ( 0.82 ) ( n=17 ), a -0.91 ( 0.88 ) ( n=15 ).
I risultati dello studio 304 indicano che i miglioramenti scheletrici si mantengono o continuano ad aumentare durante almeno 4 anni di trattamento con Cerdelga.

Valutazione elettrocardiografica

Non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo di prolungamento dell’intervallo QTc per dosi singole fino a 675 mg.
L’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca usando la correzione di Fridericia ( QTcF ) è stato valutato in uno studio randomizzato, controllato con placebo e controllo attivo ( Moxifloxacina 400 mg ), di cross-over, a dose singola su 47 soggetti sani. In questa sperimentazione, con capacità dimostrata di rilevare effetti ridotti, il limite superiore dell’intervallo di confidenza monolaterale al 95% per il QTcF massimo corretto per il placebo e il basale era inferiore a 10 msec, la soglia per problemi di natura regolatoria.
Sebbene non sia stato osservato alcun effetto evidente sulla frequenza cardiaca, sono stati rilevati aumenti correlati alla concentrazione nella variazione rispetto al basale corretta per il placebo degli intervalli PR, QRS e QTc.
In base ai modelli PK/PD, si prevede che concentrazioni plasmatiche di Eliglustat 11 volte la Cmax prevista nell’uomo provochino aumenti medi degli intervalli PR, QRS e QTcF rispettivamente di 18.8, 6.2 e 12.3 msec. ( Xagena2016 )

Fonte: EMA, 2016

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