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Selumetinib nei bambini con glioma di basso grado ricorrente, refrattario o progressivo BRAF-aberrante o associato a neurofibromatosi di tipo 1

Il glioma pediatrico di basso grado è il tumore del sistema nervoso centrale ( SNC ) più comune nell'infanzia.
Sebbene la sopravvivenza globale sia buona, la malattia si ripresenta spesso.
Non esiste un singolo trattamento universalmente accettato per questi pazienti; tuttavia, vengono generalmente utilizzate chemioterapie citotossiche standard.

È stata valutata l'attività di Selumetinib, un inibitore MEK1/2, in questi pazienti.

Il Pediatric Brain Tumor Consortium ha condotto uno studio multicentrico di fase 2 su pazienti con glioma pediatrico di basso grado in 11 ospedali negli Stati Uniti.
I pazienti di età compresa tra 3 e 21 anni con un punteggio di performance di Lansky o Karnofsky superiore a 60 e la presenza di glioma pediatrico di basso grado ricorrente, refrattario o progressivo dopo almeno una terapia standard erano ammissibili per l'inclusione.

I pazienti sono stati assegnati a stratificazioni in base a istologia, posizione del tumore, stato NF1 e stato di aberrazione BRAF; sono stati riportati i risultati degli strati 1 e 3.
Lo strato 1 comprendeva pazienti con astrocitoma pilocitico di grado I secondo l’OMS, portatore di una delle due aberrazioni BRAF più comuni ( fusione KIAA1549-BRAF o mutazione BRAF V600E Val600Glu ).
Lo strato 3 comprendeva pazienti con qualsiasi glioma pediatrico di basso grado associato alla neurofibromatosi di tipo 1 ( NF1 ) ( gradi I e II secondo l’OMS ).

Selumetinib è stato fornito in capsule somministrate per via orale alla dose raccomandata di fase 2 di 25 mg/m2 due volte al giorno in cicli di 28 giorni per un massimo di 26 cicli.

L'endpoint primario era la percentuale di pazienti con una risposta obiettiva specifica dello strato ( risposta parziale o risposta completa ), sostenuta per almeno 8 settimane.
Tutti i pazienti idonei che hanno iniziato il trattamento sono stati valutabili per l'analisi dell'attività e della tossicità.

Tra il 2013 e il 2015, 25 pazienti idonei e valutabili sono stati accumulati nello strato 1, e 25 pazienti idonei e valutabili sono stati accumulati nello strato 3.

Nello strato 1, 9 pazienti su 25 ( 36% ) hanno ottenuto una risposta parziale sostenuta.
Il follow-up mediano per gli 11 pazienti che non avevano avuto un evento di progressione entro il 9 agosto 2018 è stato di 36-40 mesi.

Nello strato 3, 10 pazienti su 25 ( 40% ) hanno ottenuto una risposta parziale sostenuta; il follow-up mediano è stato di 48.60 mesi per i 17 pazienti senza un evento di progressione entro il 9 agosto 2018.

Gli eventi avversi di grado 3 o superiore più frequenti sono stati elevati livelli di creatinfosfochinasi ( 5, 10% ) e rash maculopapolare ( 5, 10% ).

Selumetinib è attivo negli astrocitomi pilocitici ricorrenti, refrattari o progressivi che portano aberrazioni BRAF comuni e nel glioma pediatrico di basso grado associato a NF1.
Questi risultati hanno mostrato che Selumetinib potrebbe essere una alternativa alla chemioterapia standard per questi sottogruppi di pazienti e hanno portato direttamente allo sviluppo di due studi di fase 3 Children's Oncology Group confrontando la chemioterapia standard con Selumetinib in pazienti con glioma pediatrico di basso grado di nuova diagnosi con e senza NF1. ( Xagena2019 )

Fangusaro J et al, Lancet Oncology 2019; 20: 1011-1022

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