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Aclasta, controindicazioni ed effetti indesiderati

Aclasta ( Acido Zoledronico ) è un bifosfonato per il trattamento della malattia ossea di Paget.

L’approvazione è stata ottenuta sulla base dei risultati di due studi clinici in doppio cieco, randomizzati,controllati attivamente, eseguiti su oltre 350 pazienti, uomini e donne, di età superiore ai 30 anni affetti essenzialmente da morbo di Paget osseo da lieve a moderato. Questi due studi, della durata di oltre 6 mesi, hanno confrontato un’infusione di 5 mg di Acido Zoledronico con dosi giornaliere di 30 mg di una sostanza attiva di raffronto, Risedronato ( Actonel ), somministrate per 2 mesi. Questi studi erano volti a dimostrare sia la normalizzazione della fosfatasi alcalina sierica ( SAP, un marker biochimico della formazione ossea ), sia la riduzione di almeno il 75% rispetto al valore basale dell’eccesso di SAP totale al termine dei sei mesi, quale risposta terapeutica.
In ambedue gli studi Aclasta ha dimostrato una risposta terapeutica superiore e più rapida rispetto al Risedronato. Dopo 6 mesi, i dati congiunti dei due studi per Aclasta, hanno rivelato una risposta terapeutica significativamente superiore del 96% e un tasso di normalizzazione della SAP dell’89% rispetto al 74% e al 58% ottenute con Risedronato ( p < 0,001 ).

Indicazione

Aclasta, per infusione endovenosa, trova indicazione nel trattamento della malattia di Paget ossea.

Posologia e modo di somministrazione

Aclasta deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento del morbo di Paget osseo. La dose raccomandata è una infusione endovenosa di 5 mg di Acido Zoledronico in 100 ml di soluzione acquosa somministrata attraverso una linea infusionale con membrana di ventilazione a velocità di infusione costante. Il tempo di infusione non deve essere inferiore a 15 minuti.
I pazienti devono essere idratati adeguatamente prima della somministrazione di Aclasta. Ciò è particolarmente importante per i pazienti in terapia con diuretici.
Viene raccomandato di associare alla somministrazione di Aclasta un adeguato supplemento di vitamina D.
In aggiunta, è fortemente consigliato garantire un adeguato supplemento di calcio corrispondente ad almeno 500 mg di Calcio due volte al giorno ai pazienti affetti da malattia di Paget almeno nei 10 giorni successivi alla somministrazione di Aclasta.
Non sono disponibili dati specifici sul ritrattamento della malattia di Paget. Dopo un singolo trattamento con Aclasta nel morbo di Paget si è osservato un periodo prolungato di remissione nei pazienti che rispondevano alla terapia.
L’impiego di Aclasta non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min a causa della mancanza di adeguata esperienza clinica in questa popolazione. Nei pazienti con clearance della creatinina maggiore o uguale a 30 ml/min non è necessario un aggiustamento della dose.
Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica non è richiesto un aggiustamento della dose.
Poichè la biodisponibilità, la distribuzione e l’eliminazione erano simili nei pazienti anziani e nei soggetti più giovani, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti di età uguale o superiore ai 65 anni.
Aclasta non è stato studiato nei bambini e negli adolescenti e pertanto non deve essere utilizzato in questi gruppi di età.

Controindicazioni

Aclasta è controindicato nei soggetti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti o a qualsiasi bisfosfonato. Aclasta è anche controindicato nei pazienti con ipocalcemia, durante la gravidanza e l’allattamento.

Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego

La dose di 5 mg di Acido Zoledronico deve essere somministrata in almeno 15 minuti. Aclasta non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min ) a causa della mancanza di un’esperienza clinica adeguata in questa popolazione.
Prima della somministrazione di Aclasta i pazienti devono essere idratati adeguatamente. Ciò è particolarmente importante per i pazienti in terapia con diuretici. Deve essere usata cautela se Aclasta è somministrato in associazione a prodotti medicinali che possono avere un impatto significativo sulla funzionalità renale ( ad esempio aminoglicosidi o diuretici che possono causare disidratazione ).
Un’ipocalcemia preesistente deve essere trattata con un’adeguata somministrazione di Calcio e Vitamina D prima di iniziare la terapia con Aclasta. Anche altre alterazioni del metabolismo minerale devono essere adeguatamente trattate.
Un elevato ricambio osseo è una caratteristica della malattia di Paget ossea. A causa della rapida insorgenza dell’effetto dell’Acido Zoledronico sul ricambio osseo, si può sviluppare un’ipocalcemia transitoria, talvolta sintomatica, che raggiunge i massimi livelli solitamente nei 10 giorni successivi all’infusione di Aclasta. Si raccomanda di associare alla somministrazione di Aclasta un adeguato supplemento di Vitamina D. In aggiunta, è fortemente consigliato garantire un adeguato supplemento di Calcio corrispondente ad almeno 500 mg di Calcio due volte al giorno ai pazienti affetti dalla malattia di Paget almeno nei 10 giorni successivi alla somministrazione di Aclasta.
I pazienti devono essere informati sui possibili sintomi causati dall’ipocalcemia e devono essere monitorati adeguatamente da un punto di vista clinico durante il periodo a rischio. E’ stata riportata osteonecrosi della mandibola principalmente nei pazienti oncologici in regimi di trattamento che comprendevano bisfosfonati. Molti di questi pazienti erano in trattamento anche con chemioterapici e con corticosteroidi. La maggioranza dei casi segnalati è stata associata a procedure dentarie come estrazioni dentarie. Molti mostravano segni di infezioni localizzate comprendenti osteomielite. Prima di iniziare il trattamento con bisfosfonati nei pazienti con fattori di rischio concomitanti ( ad esempio diagnosi di cancro, chemioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale ) si deve considerare di effettuare un esame odontoiatrico con le appropriate procedure odontoiatriche preventive. Nel corso del trattamento, questi pazienti devono evitare, se possibile, procedure dentarie invasive. Nei pazienti che sviluppano osteonecrosi della mandibola durante il trattamento con bisfosfonati, interventi di chirurgia dentale possono esacerbare questa condizione. Per i pazienti che necessitano di procedure odontoiatriche, non ci sono dati disponibili che suggeriscano che l’interruzione del trattamento con bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati eseguiti studi specifici di interazione tra farmaci con l’Acido Zoledronico.
L’Acido Zoledronico non è metabolizzato a livello sistemico e non influenza in vitro l’attività degli enzimi del citocromo P450 umano. L’Acido Zoledronico non si lega ampiamente alle proteine plasmatiche ( circa il 56% del farmaco risulta legato ) e pertanto sono improbabili interazioni derivanti dallo spiazzamento dei farmaci con elevato legame alle proteine. L’Acido Zoledronico è eliminato per escrezione renale. Usare cautela se Aclasta viene somministrato in associazione a prodotti medicinali che possono avere un impatto significativo sulla funzionalità renale ( ad esempio aminoglicosidi o diuretici che possono causare disidratazione ).

Gravidanza ed allattamento

Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso dell’Acido Zoledronico in donne in gravidanza.
Studi condotti con Acido Zoledronico sull’animale hanno evidenziato effetti tossicologici sulla riproduzione comprese malformazioni. Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Non è noto se l’Acido Zoledronico sia escreto nel latte umano. Aclasta è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento.

Effetti indesiderati

La somministrazione endovenosa di Aclasta è stata più comunemente associata ai seguenti sintomi sospettati di essere correlati al farmaco oggetto dello studio e che di solito si sono verificati nei 3 giorni successivi alla somministrazione di Aclasta: sindrome influenzale ( 11,9% ), febbre ( 6,8% ), cefalea ( 6,2% ), nausea ( 5,6% ), dolore osseo ( 4,5% ), mialgia ( 6,2% ) e artralgia ( 4,0% ).
La maggior parte di questi sintomi si è risolta entro 4 giorni dalla comparsa dell’evento. Reazioni avverse sospettate di essere correlate al farmaco ( secondo lo sperimentatore ), che si sono verificate più di una volta nei pazienti affetti da malattia di Paget in trattamento con Aclasta nel periodo di osservazione di 6 mesi, sono state.

Alterazioni del metabolismo e della nutrizione:

Comuni: Ipocalcemia

Alterazioni del sistema nervoso

Comuni: cefalea, letargia

Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino:

Comuni Dispnea

Alterazioni dell’apparato gastrointestinale

Comuni: diarrea, nausea, dispepsia

Alterazione dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo

Comuni: dolore osseo, artralgia, mialgia

Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione

Molto comuni: sintomi simil-inluenzali
Comuni: piressia, rigidità, affaticamento, dolore, astenia

In seguito a somministrazione di Acido Zoledronico sono state osservate reazioni localizzate al sito di infusione quali arrossamento, gonfiore e/o dolore.
Si sono osservate comunemente diminuzioni precoci, transitorie dei livelli sierici di calcio e fosfato. In alcuni pazienti l’ipocalcemia può essere sintomatica.

Effetti di classe

Alterata funzionalità renale

In seguito a somministrazione di Acido Zoledronico, soprattutto nei pazienti con preesistente compromissione della funzionalità renale o con ulteriori fattori di rischio ( ad esempio pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia, cure concomitanti nefrotossiche, grave disidratazione, ecc. ) si è osservata un’alterazione della funzionalità renale.

Irite, uveite, episclerite, congiuntivite

Sono stati segnalati casi di irite, uveite, episclerite e congiuntivite nei pazienti trattati con bisfosfonati.

Osteonecrosi della mandibola

Non comunemente, sono stati riportati casi di osteonecrosi ( soprattutto della mandibola ), principalmente nei pazienti oncologici in trattamento con bisfosfonati. Molti di questi pazienti mostravano segni di infezioni localizzate comprendenti osteomielite, e la maggioranza delle segnalazioni si riferiva a pazienti oncologici che erano stati sottoposti a estrazioni dentarie o altro tipo di chirurgia dentale.
L’osteonecrosi della mandibola ha diversi fattori di rischio ben documentati che includono diagnosi di cancro, terapie concomitanti ( ad esempio chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi ) e condizioni di co-morbidità ( ad esempio anemia, coaugulopatie, infezioni, malattia dentale presistente ). Sebbene non sia stato stabilito un nesso di causalità, è prudente evitare interventi di chirurgia dentale poiché il recupero può essere prolungato.

Sovradosaggio

Con Aclasta non si sono verificati casi di intossicazione acuta. Pazienti che sono stati trattati con dosi superiori a quelle raccomandate devono essere monitorati con particolare attenzione. In caso di sovradosaggio che comporti un’ipocalcemia clinicamente significativa, può essere effettuata una terapia sintomatica mediante la somministrazione di un supplemento di Calcio per via orale e/o di Calcio Gluconato per infusione endovenosa.

Fonte: EMEA, 2007


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