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Sicurezza ed efficacia di Elsubrutinib o Upadacitinib da soli o in associazione come ABBV-599 in pazienti con artrite reumatoide e risposta inadeguata o intolleranza alle terapie biologiche

ABBV-599 è una nuova combinazione a dose fissa dell'inibitore della tirosin-chinasi di Bruton ( BTK ) Elsubrutinib e dell'inibitore della Janus chinasi ( JAK ) Upadacitinib in fase di studio per il trattamento delle malattie autoimmuni.

Si è determinato se ABBV-599 possa aumentare la risposta al trattamento per i pazienti con artrite reumatoide attiva rispetto all'inibizione di una delle due vie, pur mantenendo un profilo di sicurezza accettabile.

È stato condotto uno studio multicentrico, in doppio cieco, a gruppi paralleli, di esplorazione della dose, randomizzato, controllato, di fase 2 in 75 siti comunitari in 8 Paesi in Europa e Nord America.
Sono stati arruolati pazienti di età pari o superiore a 18 anni con artrite reumatoide e risposta inadeguata o intolleranza ai farmaci biologici antireumatici modificanti la malattia.

I pazienti idonei sono stati assegnati in modo casuale a ricevere ABBV-599 somministrato quotidianamente per via orale ( Upadacitinib 15 mg più Elsubrutinib 60 mg ), Elsubrutinib 60 mg, Elsubrutinib 20 mg, Elsubrutinib 5 mg, Upadacitinib 15 mg o placebo.

La randomizzazione è stata stratificata in base al numero di precedenti farmaci antireumatici modificanti la malattia biologica.
Il personale dello studio e i pazienti sono stati in cieco per tutto lo studio.

L'endpoint primario era la variazione rispetto al basale del punteggio di attività della malattia di 28 articolazioni con proteina C-reattiva ( DAS28-CRP ) alla settimana 12 per tutti i pazienti che hanno ricevuto un farmaco in studio.
Sono state valutate anche la farmacocinetica e la sicurezza.

Tra il 2018 e il 2020, 242 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere ABBV-599 ( n=62 ), Elsubrutinib 60 mg ( n=41 ), Elsubrutinib 20 mg ( n=39 ), Elsubrutinib 5 mg ( n=41 ), Upadacitinib 15 mg ( n=40 ) o placebo ( n=19 ).

Dei 242 pazienti, 204 ( 84% ) erano femmine, 38 ( 16% ) erano maschi e 220 ( 91% ) erano bianchi; l'età media al basale era di 58.0 anni.
Rispetto al placebo, le variazioni medie dei minimi quadrati rispetto al basale in DAS28-CRP sono state: -1.44 ( P minore di 0.0001 ) per ABBV-599, -0.40 ( P=0.29 ) per Elsubrutinib 60 mg, -0.20 ( P=0.61 ) per Elsubrutinib 20 mg, -0.21 ( P=0.57 ) per Elsubrutinib 5 mg e -1.75 ( P minore di 0.0001 ) per Upadacitinib.

Non sono stati rilevati miglioramenti significativi nelle misure di efficacia per Elsubrutinib da solo ( qualsiasi dose ) rispetto al placebo, nonostante un'adeguata esposizione plasmatica e il coinvolgimento del target.
Eventi avversi emergenti dal trattamento sono stati osservati in 113 su 242 pazienti ( 47% ), con proporzioni simili per tutti i gruppi.

Miglioramenti significativi nelle misurazioni dell'attività della malattia dell'artrite reumatoide con ABBV-599 sono stati guidati dall'inibitore JAK Upadacitinib senza alcun effetto distinguibile dall'inibitore BTK Elsubrutinib. ( Xagena2022 )

Fleischmann R et al, Lancet Rheumatology 2022; 4: 395-406

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