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Cancro alla tiroide con mutazioni di RET: efficacia di Selpercatinib, un inibitore di RET

Il trattamento con Selpercatinib ( Retevmo ) del carcinoma tiroideo con alterazioni di RET ha prodotto tassi di risposta obiettiva e sopravvivenza libera da progressione elevati con un profilo di sicurezza tollerabile.

Alterazioni di RET sono presenti nel 70% dei pazienti con carcinoma midollare della tiroide ( MTC ) e nel 10% di altri tumori della tiroide, ma gli inibitori specifici di RET non sono stati ancora valutati in questa popolazione.
Gli inibitori della chinasi ad attività multitarget sono approvati per il trattamento del carcinoma midollare della tiroide, con tassi di risposta che vanno dal 12% al 65%.

Lo scopo dello studio era valutare un inibitore specifico di RET tra i pazienti con carcinoma tiroideo con alterazioni del gene RET.

Lo studio multicentrico, in aperto, di fase 1/2 LIBRETTO-001 ha trattato con Selpercatinib 162 pazienti con carcinoma tiroideo avanzato o metastatico con RET-alterato.
La fase 1 ha incluso l'aumento della dose da 20 mg a 240 mg due volte al giorno e la fase 2 ha utilizzato una dose di 160 mg due volte al giorno.

L'endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) secondo una revisione indipendente, mentre gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), la durata della risposta ( DOR ) e la sicurezza.

L'analisi di efficacia ha riguardato tre coorti: 55 pazienti con mutazione di RET precedentemente trattati con inibitori multichinasici, 88 pazienti con mutazione di RET ma naive-al-trattamento e 19 pazienti con malattia positiva alla fusione RET precedentemente trattati con inibitori multichinasici.
L'età mediana dei pazienti era di 56 anni ( range, 15-88 anni ).

Tutti i pazienti nel braccio mutazione di RET soffrivano di carcinoma midollare della tiroide, mentre i pazienti nel braccio con fusione di RET avevano diagnosi principalmente di carcinoma papillare della tiroide seguito da tipi scarsamente differenziati, anaplastici e altri tipi istologici.

I tassi di risposta sono risultati alti tra tutte le coorti e si sono verificati indipendentemente dalla presenza di alterazione di RET.

Tra i pazienti con carcinoma midollare della tiroide e con mutazione di RET, il trattamento con Selpercatinib ha determinato un tasso ORR del 69% ( IC 95%, 55-81% ) nella coorte già trattata e del 73% ( IC 95%, 62-82% ) nella coorte mai ( naive ) trattata.
Il tasso di risposta obiettiva è stato del 79% ( IC 95%, 54-94% ) tra i pazienti con malattia positiva alla fusione RET precedentemente trattata.

Non è stato possibile stimare la durata della risposta per i pazienti nella coorte con mutazioni di RET precedentemente trattata.
La durata mediana della risposta è stata di 22 mesi nel gruppo RET-mutato naive-al-trattamento e 18.4 mesi nel gruppo fusione di RET.
Il follow-up mediano variava da 7.8 a 17.5 mesi.

Non è stato possibile stimare la sopravvivenza libera da progressione per il gruppo RET-mutato trattato in precedenza.
La sopravvivenza PFS mediana era di 23.6 e di 20.1 mesi, rispettivamente, nel gruppo RET-mutato naive-al-trattamento e nel gruppo fusione di RET precedentemente trattati.
Il follow-up mediano variava da 11.1 a 16.7 mesi.

Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento ( TRAE ) di grado 3/4 sono stati: ipertensione ( 12% ), alti livelli di ALT [ alanina aminotransferasi ] ( 11% ) e AST [ aspartato aminotransferasi ] ( 8% ).
Si sono verificati 5 eventi di grado 5, che sono stati considerati non-correlati al trattamento con Selpercatinib.
Gli eventi TRAE hanno portato a una riduzione della dose nel 30% dei pazienti e all'interruzione del trattamento nel 2%.

Dallo studio è emersa attività antitumorale marcata e duratura di Selpercatinib nei pazienti con carcinoma midolalre tiroideo con mutazione RET con e senza precedente trattamento con Vandetanib o Cabozantinib.
Una promettente attività è stata osservata in un gruppo più piccolo di pazienti con tumori tiroidei positivi alla fusione RET, precedentemente trattati, di vari tipi istologici. ( Xagena2020 )

Fonte: Wirth LJ et al, N Engl J Med. 2020; 383: 825-835

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