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Studio EV-302/KEYNOTE-A39: la combinazione Enfortumab vedotin e Pembrolizumab ha prodotto un miglioramento della sopravvivenza rispetto alla chemioterapia nel carcinoma uroteliale avanzato

I dati dlelo studio di fase 3 EV-302 /KEYNOTE-A39 hanno mostrato che nel carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico, la combinazione del coniugato anticorpo-farmaco ( ADC ) Enfortumab vedotin ( Padcev ) e dell’anticorpo monoclonale anti-PD-1 Pembrolizumab ( Keytruda ) ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale ( OS ) e della sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) rispetto alla chemioterapia.

In questi pazienti, il trattamento con la combinazione Enfortumab vedotin - Pembrolizumab ha pressoché raddoppiato le mediane di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale, portandole rispettivamente a oltre 12 mesi e oltre 30 mesi, e ha dimostrato di ridurre del 55% il rischio di progressione della malattia o morte e del 53% il rischio di morte rispetto alla chemioterapia.

EV-302/KEYNOTE-A39 è uno studio di fase 3 in aperto, randomizzato e controllato, che ha arruolato 886 pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato / metastatico non-trattato in precedenza, idonei alla chemioterapia a base di Platino e indipendentemente dal grado di espressione di PD-L1.
I pazienti sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con Enfortumab vedotin in combinazione con Pembrolizumab oppure la chemioterapia a base di Platino ( Gemcitabina più Carboplatino o Cisplatino ).

Endpoint primari dello studio erano la sopravvivenza libera da progressione valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco ( BICR ) secondo i criteri RECIST v1.1, e la sopravvivenza globale.
Gli endpoint secondari includevano il tasso di risposta obiettiva ( ORR ), la durata della risposta ( DoR ) e la sicurezza.

I due bracci erano ben bilanciati per quanto riguarda le principali caratteristiche demografiche e di malattia al basale. L'età mediana dei pazienti era di 69 anni e la stragrande maggioranza di essi ( 97% ) aveva un performance status ECOG pari a 0 o 1.

Il trattamento con Enfortumab vedotin più Pembrolizumab ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla chemioterapia. La sopravvivenza mediana senza progressione è risultata di 12,5 mesi ( IC 95% 10,4-16,6 ) nel braccio trattato con la combinazione rispetto a 6,3 mesi ( IC 95% 6,2-6,5 ) con la chemioterapia ( hazard ratio, HR 0,45; IC 95% 0,38-0,54; P minore di 0,00001 ).

Il tasso di sopravvivenza a 18 mesi è risultato quasi quattro volte superiore nel braccio sperimentale rispetto a quello di confronto: 43,9% versus 11,7%.

Il beneficio di sopravvivenza libera da progressione si è mantenuto in tutti i sottogruppi prespecificati, come quelli definiti dall'eleggibilità o meno al Cisplatino, dallo stato di espressione di PD-L1 e dalla presenza o meno di metastasi viscerali.

La combinazione Enfortumab vedotin e Pembrolizumab ha migliorato significativamente rispetto alla chemioterapia anche la sopravvivenza globale. Infatti, con un follow-up mediano di 17,2 mesi, la mediana di sopravvivenza globale è risultata di 31,5 mesi ( IC 95% 25,4-non-raggiunta ) nel braccio combinazione contro 16,1 mesi ( IC 95% 13,9-18,3 ) nel braccio chemioterapia ( HR 0,47; IC 95% 0,38-0,58; P minore di 0,00001 ).
Inoltre, il tasso di sopravvivenza globale a 18 mesi è risultato rispettivamente del 69,5% versus 44,7%.
Il beneficio di sopravvivenza globale è stato osservato indipendentemente dal fatto che i pazienti nel braccio controllo avessero ricevuto Cisplatino o Carboplatino, e non è risultato influenzato dal grado di espressione di PD-L1 o dalla presenza di metastasi viscerali.

Anche i tassi di risposta sono risultati superiori nel braccio trattato con la combinazione Enfortumab vedotin - Pembrolizumab. Il tasso di risposta obiettiva confermato è risultato del 68% nel braccio combinazione contro 44% nel braccio confronto ( P minore di 0,00001 ).
Nel braccio assegnato a Enfortumab vedotin - Pembrolizumab, il 29,1% dei pazienti ha ottenuto una risposta completa, il 38,7% una risposta parziale e il 18,8% una stabilizzazione della malattia, mentre l’8,7% è andato in progressione. Nel braccio sottoposto a chemioterapia, i tassi corrispondenti sono risultati rispettivamente del 12,5%, 32%, 33,8% e 13,6%.

La mediana della durata della risposta non è stata raggiunta nel braccio sperimentale, mentre è risultata di 7 mesi nel braccio chemioterapia.

Il profilo di sicurezza e tollerabilità della combinazione Enfortumab vedotin più Pembrolizumab è risultato generalmente gestibile e non si sono osservati segnali nuovi rispetto a quanto già noto per ciascuno dei due farmaci.

Complessivamente, gli eventi avversi di grado 3 o superiore si sono verificati nel 56% dei pazienti trattati con Enfortumab vedotin più Pembrolizumab e nel 70% di quelli trattati con la chemioterapia.

I pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di un evento avverso sono stati il 22% nel braccio sperimentale e il 14% nel braccio di confronto. ( Xagena2023 )

Fonte: European Society for Medical Oncology - ESMO Meeting 2023

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